[发明专利]pH工程化的NGF抗体及其医药用途

说明书

本发明提供了一种NGF抗体、其抗原结合片段及其医药用途，还提供了包含所述抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体和pH工程化抗体、包含人NGF抗体及其抗原结合片段的药物组合物，以及所述抗体在制备用于治疗及/或预防疼痛,包括手术后疼痛、风湿性关节炎疼痛和骨关节炎疼痛的用途。

技术领域

本发明涉及一种NGF抗体，抗原结合片段，包含所述NGF抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体和pH工程化抗体，以及包含NGF抗体及其抗原结合片段的药物组合物，以及其作为疼痛治疗和预防药物的用途。

背景技术

神经生长因子(NGF)是第一个确认的神经营养素(neurotrophin),并已经 完全定出其在周围和中枢神经的发育和存活中的作用。已经显示NGF是在周围交 感神经和胚胎感觉神经元与基底前脑胆碱能神经元发育上关键性的存活和维持因 子。Smeyne等人,Nature368 :246249(1994)和Crowley等人,Cell76 :1001 1011 (1994)。NGF上调(upregulate)神经肽在感觉神经元中的表达(Lindsay 和Harmer,Nature337 :362364 (1989)),并经由两个不同的膜结合受体,TrkA 酪氨酸激酶受体和p75共同神经营养素受体(有时分别 称为高亲和性和低亲和 性NGF受体)调节其活性。p75受体在结构上与肿瘤坏死 因子受体家族的其他成 员有关(Chao等人,Science232 :518521 (1986))。关于NGF的综 述,参见Huang等人,Annu.Rev.Neurosci. 24 :677736 (2001);Bibel等人,GenesDev. 14 :29192937 (2000)。已经定出NGF的结晶结构和与trkA受体形成的复合物中的 NGF的结晶结构。参见Nature254:411(1991);Mature401 :184188(1996)。

除了其在神经系统上的作用之外,NGF已经逐渐涉及神经系统以外的过 程。例如,已经显示NGF促进了血管通透性(Otten等人,EurJPharmacol. 106 : 199201 (1984)),提高T和B细胞免疫反应(Otten等人, Proc.Natl.AcadSci.USA86 : 1005910063(1989)),诱导淋巴细胞分化和肥大细 胞增殖,并引起从肥大细胞中释放出可 溶性生物信号(Matsuda等人, Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:65086512(1988);Pearce 等人,J.Physiol. 372 :379393(1986);Bischoff等人,Blood79 :26622669(1992); Horigome等人, J.Biol.Chem.268 :1488114887 (1993))。虽然已经显示外源添加NGF,能够拥有全部的这些作用,但重要的是注意到在活体内在任何的这些过程中,仅罕有地 显示内 源的NGF是重要的(Torcia等人,Cell. 85 (3) :34556 (1996))。因此,即使有也不清楚是何种因素可能抑制了内源NGF的生物活性。

NGF由许多细胞类型产生,包括肥大细胞(Leon USA91 :37393743 (1994) )、B淋巴细胞(Torcia等人,Cell85 :345356 (1996))、角 化细胞 (DiMarco等人,J.Biol.Chem.268:2283822846))、平滑肌细胞(Ueyama等 人, J.Hypertens. 11 :10611065 (1993))、纤维母细胞(Lindholm等人, Eur.J.Neurosci. 2 : 795801 (1990))、支气管上皮细胞(Kassel等人, Clin.Exp.Allergy31 :143240 (2001))、 肾小球系膜细胞(Steiner等人,Am.J.Physiol. 261 :F792798 (1991))和骨骼肌肌管 (Schwartz等人,JPhotochem.Photobiol.B66 :195200(2002))。已经在神经系统以外的 各种细胞 类型上找到NGF受体。例如,已经在人类单核细胞、T和B淋巴细胞及肥大细胞 上找到TrkA。