[发明专利]阿戈美拉汀的制备方法

说明书

本发明涉及一种阿戈美拉汀的制备方法，包括将原料4‑甲基苯磺酸1‑(氰基甲基)‑7‑甲氧基萘‑2‑基酯直接还原为2‑(7‑甲氧基‑1‑萘基)乙胺，然后进一步转化为阿戈美拉汀。本发明反应步骤少、收率/纯度高、后处理简单。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及阿戈美拉汀的制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀具有双重特性，其一方面是褪黑激素能系统受体的激动剂，另一方面，其又是5-HT_2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，并且更尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。

现有技术中公开了较多的合成方法，起始原料主要有7-甲氧基-1-四氢萘酮、(7-甲氧基-1-萘基)乙腈、(7-甲氧基-1-萘基)乙醇等，如专利说明书EP0447285描述了由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始经八个步骤来制备阿戈美拉汀，再如在专利说明书EP1564202中，申请人开发了一种有效得多的和可工业化的合成途径，其仅有四个步骤。这些工艺公开了阿戈美拉汀的重要前体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，但这些工艺需要芳构化，以工业观点而言该步骤总是成为问题。

CN105793224公开了一种阿戈美拉汀的合成方法，这种方法从7-甲氧基-萘-2-醇起始，这种新的原料具有简单和可容易地以较低成本大量获得该原料的优点，7-甲氧基-萘-2-醇还具有以下优势：其结构内具有萘环系统，这避免了在合成中芳构化步骤的引入。该专利提供了一系列磺酸酯中间体，如4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯。

CN105793224中的工艺步骤较多，比如先通过还原脱去磺酸酯基(实际上实施例仅证实了使用H₂、硼氢化钠进行还原)，再将萘环1位上的侧链转化为胺，而且后处理复杂，通常需要多次硅胶柱色谱纯化，总收率不高。另经检索，目前关于制备阿戈美拉汀的文献中，还原氰基时均使用催化氢化或金属复氧化物还原法(CN105793224中还原氰基的方法亦为传统思路)。催化氢化通常需要使用高压氢气，金属复氧化物如氢化铝锂过于活泼，还原时放热，导致杂质产生。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的缺陷，提供一种全新的合成阿戈美拉汀的方法。

本发明的阿戈美拉汀制备方法，包括将4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯直接还原为2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(下称原料A)，然后进一步转化为阿戈美拉汀。

优选地，所述还原反应使用的还原剂为硼烷衍生物即取代的硼烷，如一个或两个烷氧基取代的硼烷，所述烷氧基可为C1-C4的烷氧基，如甲氧基或乙氧基，作为示例，本发明的还原剂为二甲氧基硼烷BH(OCH₃)₂或二乙氧基硼烷BH(OC₂H₅)₂。此处的烷氧基硼烷，可为直接形式(预制后直接投料参与还原反应)，也可为间接形式(通过在还原反应的体系中临时生成后再参与还原反应)，如将乙硼烷通入原料A的甲醇溶液中，而不必预制二甲氧基硼烷溶液。

优选地，所述还原反应使用过渡金属的盐作为催化剂，如镍盐或铂盐，可为氯化镍，氯化镍可以NiCl₂·6H₂O的形式提供。

优选地，所述还原剂与所述原料A的摩尔比为10-20:1，如15:1。

优选地，所述还原反应的温度为10-60℃，如30-50℃。

优选地，所述催化剂与所述原料A的摩尔比为1-3:1，更优选为1:1。

优选地，所述还原反应的时间为0.5-1.5小时，如1小时。