[发明专利]一种注射用合成油脂金属残留的脱除方法

说明书

本发明公开了一种注射用合成油脂金属残留的脱除方法，包括如下步骤：步骤1.将导气装置插入待处理合成油脂中，向合成油脂通入载气，打开真空，搅拌，保持0.5~5小时；待处理完成后，停止加热、停止通入载气；步骤2.向步骤1所得油脂加入吸附剂1，搅拌0.5~5小时，过滤后加入吸附剂2，搅拌0.5~5小时，待吸附完成后，过滤，得到金属残留符合注射用要求的甘油三酸酯。本发明使用载气脱除与吸附剂吸附的协同工艺，产生了出乎意料的去除残留金属的效果。所述注射用甘油三酸酯的金属残留标准为：重金属不得超过0.001%；铬不得超过0.000005%；铜不得超过0.00001%；铅不得超过0.00001%；镍不得超过0.00001%；锡不得超过0.00001%。

技术领域

本发明涉及注射用合成油脂的纯化技术。

背景技术

注射用合成油脂，是为了满足不同人群的特别生理需求所开发的特殊油脂。具体包括了中链甘油三酸酯、结构甘油三酸酯、富含ω-3甘油三酸酯等等，如注射用中链甘油三酸酯常被制备成中长链脂肪乳注射液(LCT/MCT)应用在肠外营养的治疗中。需要肠外营养支持的病人，身体往往是较为虚弱的，LCT与MCT搭配成为LCT/MCT注射乳不仅满足了病人快速功能的需求，也满足了长链和必需脂肪酸的补充，MCT相对于长链甘油三酯(LCT)的优势就在于，MCT到达组织器官后，马上就被氧化供应能量，而LCT则转化为储存脂肪的形式再进行利用。结构甘油三酸酯(STG)则是单个甘油三酸酯分子中包含了中链脂肪酸和长链脂肪酸的一类合成油脂。富含ω-3甘油三酸酯是利用人工合成的方法将二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)加入到甘油三酸酯的分子中，以提高油脂的ω-3脂肪酸含量，赋予油脂的功能性。为满足注射用甘油三酸酯的安全性要求，需要在各种合成后的甘油三酸酯进一步纯化，去除杂质残留。注射用的甘油三酸酯是原料药，是制备静脉脂肪乳的关键原料，其在中链脂肪酸比例、羟值(是甘油、甘油二酯、甘油单酯等含有羟基物质的残留指标)、主成分、杂质与重金属含量等方面都有严格的控制。

合成甘油三酸酯的一般工艺过程为：天然油脂经过水解、脂肪酸结构修饰、高温蒸馏或分子蒸馏等技术进行提取富集得到脂肪酸，脂肪酸与甘油进行合成。而其中合成方法主要有化学合成法、酶合成法两种，其中化学法又分为催化剂酯化法和无催化剂酯化法。由于酶合成法与无催化剂酯化法，都会产生较多(3％～8％)的副产物——甘油二酯与甘油单酯，因此使得关键指标羟值难以控制，严重影响其注射使用的安全性。同时，上述的这些副产物难以被一般蒸馏、水洗、过滤等工业常用方法所去除，必须通过分子蒸馏、柱色谱等复杂的工艺去除甘油二酯与甘油单酯。由于分子蒸馏设备投入大、维护费用高昂；柱色谱使用硅胶溶剂量巨大、效率低，所以使用分子蒸馏或柱色谱工艺去除甘油二酯、甘油单酯，将使得注射用甘油三酸酯产品的制造成本飙升，丧失市场竞争优势。

使用催化剂的酯化法是制备化学合成甘油三酸酯的常用方法，特别是使用含金属元素的催化剂(如金属氧化物、金属盐、金属荷载的固体超强酸等)可将酯化反应完全程度提高至95％左右，同时缩短酯化反应时间。通过提高酯化反应的完全程度，减少甘油二酯、甘油单酯的含量。中国专利CN104203896A使用了多种金属氧化物、金属盐作为催化剂制备得到高纯度的中链甘油三酸酯；中国专利CN104988190A使用了金属荷载的固体超强酸对其结构甘油三酸酯进行催化。但使用含金属元素的催化剂难免会造成金属元素的残留，金属残留量含量往往会超过1mg/kg，在反应的过程中这些金属元素转化为可溶的状态进入到甘油三酯中，使得产品金属含量急剧上升。金属元素对人体健康有重大的影响，尤其是重金属元素，常见的包括：铜、铅、锌、铁、钴、镍、锰、镉、汞、锆、钨、钼、金、银等，其均能对心肝肾脑等重要器官造成严重的损伤，危急生命，如：各种重金属导致的肝肾损伤、铅导致的先天智力低下、锰导致的甲亢、锆导致的免疫功能紊乱等。除此之外，一旦摄入过多其它金属元素(镁、铝、钙、铬等)也会导致人体严重的疾病，如：钙过多可导致心脏骤停、铝导致老年痴呆等。而且，金属元素的过多残留也会加速油脂的氧化，严重影响注射用油脂产品的质量稳定性。