[发明专利]一种醋酸可的松的制备方法

说明书

一种醋酸可的松的制备方法，采用醋酸阿奈可他为原料，依次经过加成、氧化、还原反应得到醋酸可的松；反应步骤如下：A：加成反应：在氮气保护下，将醋酸阿奈可他加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到中间体Ⅱ；B：氧化反应：在氮气保护下，将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入氧化剂，得到中间体Ⅲ；C：还原反应：在氮气保护下，将化合物Ⅲ加入有机溶剂中，并加入酸催化剂和还原剂，得到目标产物醋酸可的松Ⅳ。本方法原料易得，反应步骤较少，质量和收率均具有明显的竞争力，并且减少了对环境的污染。

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，特别涉及一种醋酸可的松的制备方法，属于生物制药技术领域。

背景技术

醋酸可的松（Cortisone Acetate）又称醋酸皮质酮（Adreson），化学名称为17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯，是甾体激素类原料药中重要的中间体，可以合成醋酸泼尼松、氢化可的松等多种高附加值原料药。目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载, 醋酸可的松是中效肾上腺皮质激素类药物，作用于糖代谢，对电解质代谢有一定影响，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，用于严重的支气管哮喘、严重皮肤炎等过敏性疾病，活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病。

传统的醋酸可的松的制备方法，是以《全国原料药工艺汇编》（国家医药管理总局，一九八零）中醋酸可的松的工艺为参考进行的，具体是由16α，17α-环氧黄体酮先在C11位黑根霉氧化上α-OH（11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮）后，经用铬酸酐氧化C11上α-OH为酮基，再上溴、脱溴、上碘、置换得到醋酸可的松，该合成路线步骤较长，收率偏低，质量较差，同时反应中涉及到氢化危险操作工种，对生产环境及设备设施要求高，另外在改造21位侧链的过程中用到碘，价格高，同时产生大量含碘废水，对环境污染较严重，同时由于11 位羰基的存在，导致在上碘过程中选择性较差，副反应多，质量和收率均存在不足。中国专利CN201210496816.9、CN201410150052.7涉及到醋酸可的松中间体及醋酸可的松的合成，是以4-孕甾烯-11α，17α-二羟基-3,20-二酮为原料，经氧化、上碘、置换等反应制得醋酸可的松，上述路线虽然合成步骤短，但起始原料需要经过生物发酵，发酵过程较复杂，同时反应仍用到碘，仍存在成本高，废水量大的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服目前的醋酸可的松生产中存在的上述问题，提供一种醋酸可的松的制备方法。

为实现本发明的目的，采用了下述的技术方案：一种醋酸可的松的制备方法，采用下式所示的化合物Ⅰ为原料，化合物Ⅰ为醋酸阿奈可他，依次经过加成、氧化、还原反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ为醋酸可的松；反应式如下：

反应步骤如下：

A：加成反应：在氮气保护下，将化合物Ⅰ加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到中间体Ⅱ；其中，有机溶剂为碳原子数小于6的醇或酮或醚中的一种或多种，卤化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因或N-氯代琥珀酰亚胺；酸催化剂为有机酸或机酸，所述的有机酸或无机酸包括盐酸或硝酸或硫酸或高氯酸或甲酸或乙酸，反应温度在-10℃到50℃；

B：氧化反应：在氮气保护下，将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入氧化剂，得到中间体Ⅲ；其中，有机溶剂为碳原子数小于6的酮或卤代烷，氧化剂为琼斯试剂或氯铬酸吡啶或戴斯-马丁氧化剂，反应温度为0℃到50℃；