[发明专利]一种还原敏感纳米胶束的制备及应用

权利要求书

1.一种还原敏感纳米胶束，其特征是：该还原敏感纳米胶束是由两亲性嵌段聚合物通过自组装形成，胶束由亲水壳及疏水内核构成的；所述的两亲性嵌段聚合物是还原响应性聚磷酸酯-聚氨基酸嵌段聚合物；所述的两亲性嵌段聚合物主链通过还原敏感的硫硫键连接，构成纳米胶束；

所述的亲水壳为聚磷酸酯，聚磷酸酯分子量为1000～10000 Da；所述的疏水内核为聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯或聚N-苄氧羰基赖氨酸中的一种，聚氨基酸酯分子量为500～10000 Da；

所述聚磷酸酯的聚合度固定为36，聚氨基酸酯的聚合度分别为32、48、64。

2.根据权利要求1所述的一种还原敏感纳米胶束的制备方法，其特征是：将两亲性嵌段聚合物先溶在有机溶剂中，室温搅拌条件下向聚合物溶液中滴加质量百分比为180%-270%的二次水；通过自组装形成以聚磷酸酯为亲水壳，聚氨基酸酯为疏水内核的纳米胶束；所述纳米胶束的粒径为10～300nm，粒径分布PDI为0.01～0.30；

所述的聚合物溶液为聚合物质量百分比浓度为0.2%的二甲亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺溶液；所述的有机溶剂包括：二甲亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求2所述的一种还原敏感纳米胶束的制备方法，其特征是：所述的两亲性嵌段聚合物是还原响应性聚磷酸酯-聚氨基酸嵌段聚合物，具有还原性聚磷酸酯-聚谷氨酸苄酯类两亲性型嵌段聚合物的制备方法是：在室温下，通过含有二硫键的氨基末端聚磷酸酯PEEP-SS-NH₂作为大分子引发剂，对L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基环内酸酐BLG-NCA开环聚合合成一系列两亲嵌段聚合物；

具体操作如下：

在氮气保护下，将0.22 g，0.04 mmol的氨基末端聚磷酸酯和0.56 g，2.12 mmol的L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基环内酸酐溶于5 mL无水DMF中，35℃搅拌反应48 h后，反应溶液沉降于冰乙醚中，真空干燥即得到还原敏感的嵌段共聚物PEEP-SS-PBLG；所述两亲性嵌段聚合物中聚谷氨酸链段单元通过加入的BLG-NCA与PEEP的比例、反应时间、反应温度实施调节。

4.根据权利要求3所述的一种还原敏感纳米胶束的制备方法，其特征是：所述的氨基末端聚磷酸酯为聚合物，其合成是以小分子异丙醇为引发剂，辛酸亚锡Sn(Oct)₂为催化剂，对环状磷酸酯单体开环聚合合成羟基末端的聚磷酸酯后，再依次与丁二酸酐SA及半胱胺反应得到；

具体操作如下：

（1）在氮气保护下，将191.4 mg，3.19 mmol的异丙醇和10 g，65.8 mmol的EEP单体溶于48 mL 无水THF中，将324.2 mg，0.8 mmol的辛酸亚锡加入体系，35℃搅拌反应3 h后，将体系沉降于甲醇/冰乙醚中，常温真空干燥得到聚合物PEEP；所述的甲醇/冰乙醚为v/v，1:10；

（2）在氮气保护下，将5.5 g，1.0 mmol的羟基末端的聚磷酸酯PEEP和0.12 g，1.2 mmol的丁二酸酐溶于50 mL二氯甲烷/吡啶的混合溶液中，将体系置于25℃下搅拌反应24 h；

（3）反应结束，将体系在冰乙醚中沉降两次，常温真空干燥得到羧基末端的聚磷酸酯PEEP-COOH；

（4）在氮气保护下，将2.8 g，0.5 mmol羧基末端的聚磷酸酯、0.47 g，2.5 mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDC•HCl和0.12 g，1.0 mmol的 N-羟基琥珀酰亚胺NHS溶于25 mL无水DMSO中，于常温下搅拌反应过夜；

（5）然后将上述反应混合液逐滴滴加到2.21 g，9.8 mmol的半胱胺盐酸盐溶液中，继续于常温下搅拌反应48 h；

（6）反应结束后，用50 mL二氯甲烷萃取3次；

（7）旋转蒸发仪浓缩后，沉降于冰乙醚中，真空干燥得到含有二硫键的氨基末端聚磷酸酯PEEP-SS-NH₂。