[发明专利]一种地加瑞克的合成方法

权利要求书

1.一种地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的地加瑞克Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-NH₂是由六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3与四肽片段R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3在缩合剂的存在下缩合成Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，再脱保护、氨解成产品地加瑞克；或者Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，先氨解、再脱保护生成产品地加瑞克；合成在纯液相条件下进行；

其中：

R选自Ac、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc*、MTT、Alloc中任意一个；

R1选自Bn、cHx、tBu、Trt、TBDMS、Dmnb、Poc中任意一个；

R2选自BOC、Z、Fmoc、H、Tos、Pbf、Trt、Ddz、Nps、Bpoc、ivDde中任意一个；

R3选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb、OMe、OEt、有机盐、无机盐中任意一个；

所述的缩合反应通过活化酯反应完成；

所述脱保护采用的裂解试剂为TFA、苯甲硫醚、水与EDT的混合物。

2.如权利要求1所述地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3由以下步骤合成：

(1)采用Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-Aph(hor)反应，生成R-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，NH₂-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-Ser(R1)反应，生成R-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，

(2)NH₂-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-D-Pal反应，生成R-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，NH₂-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-D-Cpa反应，生成R-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，NH₂-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-D-Nal反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，最后进行皂化，得到六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-OH。