[发明专利]可注射温敏磁性纳米乳凝胶、其制备方法及其应用

说明书

本发明公开一种可注射温敏磁性纳米乳凝胶的制备方法，以硅油和ZnFe₂O₄纳米颗粒混合物为油相，溶有十二烷基硫酸钠的水溶液作为水相，在沸腾搅拌状态下将油相逐滴加入到水相，形成初乳；用超声波细胞破碎仪对初乳进行均一纳米化，得到磁性纳米乳；将聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG‑DA)在低温条件下滴加到磁性纳米乳里，超声分散均匀，充分冷却后得到常温（25℃）流动性良好而体温（37℃）凝胶化的磁性纳米乳凝胶。本发明制备的磁性纳米乳凝胶可实现影像引导下的小鼠皮下瘤原位可注射并凝胶化固定于肿瘤部位，不从注射孔泄漏也不弥散到周围正常组织和血管；施加交变磁场，ZnFe₂O₄纳米颗粒产热可使肿瘤组织热消融坏死脱落。在实体瘤介入热疗领域有广阔应用前景。

技术领域

本发明属于生物与医学纳米材料及技术领域，具体涉及一种可注射温敏磁性纳米乳凝胶的制备方法及其应用。

背景技术

纳米乳，是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的粒径为10-100nm的热力学稳定体系，主要分型为油包水型、水包油型及双连续型。其乳滴多为球形，尺寸均一，外观为透明或者略带乳光的液体。纳米乳主要制备方法有剪切搅拌法、高压均质机匀浆法、超声法和相转变法等，易于制备，操作简便，久置不分层、不破乳，可过滤灭菌。作为新型药物载体，纳米乳尺寸较小，易于躲避网状内皮系统的吞噬，延长在血液中的循环时间，通过抗体、配体等的修饰，可以使其具备主动靶向功能；其特定结构可大幅度提高难溶性药物的包封率，可作为脂溶性药物的载体。纳米乳技术在药剂研发、药物载体、缓释和靶向给药等领域显示出其诱人的应用前景。

水凝胶是具有亲水基团，在水中溶胀却不溶于水的三维网络聚合物。水凝胶材料用于人体组织后，可防止体外微生物的感染，有效的防止体液的损失，能够维持控制释放包埋在水凝胶中的药物，从而发挥疗效，促进伤口的愈合。近年来，水凝胶作为一种具有巨大潜力的药物传送系统在全世界范围内得到大力研究开发。智能水凝胶是能对外界温度、pH、光、特定生物分子等微小的变化或刺激有显著响应的具有三维网络结构的亲水性聚合物。此特点使其具有一系列传统材料所不具有的杰出性能，对生理环境敏感的药物控制释放智能水凝胶更是一类极具研究价值的载体。其中温敏凝胶是通过温度升高改变分子间作用力，使聚合物之间相互作用发生改变而得以凝胶化的一类凝胶。温敏凝胶可以以溶液状态给药，利用高分子材料对外界温度的响应发生相转变，转化为非化学交联凝胶，以增加药物的溶解性、保护药物的活性、促进药物吸收、提高药物的溶解度和稳定性，在人体内产生控释、缓释、靶向、降低毒性等特点，在药学领域中发挥着重要的作用，成为近年来的研究热点。

肿瘤热疗是一个古老而又新鲜的话题,它是一种利用各种致热源的热效应使人体全身或局部加热，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度范围，并维持一定时间，使肿瘤组织发生即时性的代谢反应,引起肿瘤细胞线粒体膜、溶酶体膜、内质网膜等结构的破坏，溶酶体酸性水解酶大量释放,从而达到杀灭肿瘤细胞,治疗肿瘤的目的。常用的热疗方法有射频、微波、激光、隔离灌注、磁感应热疗等。近20年来，随着临床热疗设备的不断革新和技术的不断进步，热疗发展迅速。在众多的热疗技术中，磁感应热疗为肿瘤治疗带来了新突破,尤其是基于磁性纳米材料的磁感应热疗，它利用磁性纳米颗粒进入肿瘤组织后，在外加交变磁场的作用下，磁介质由于尼尔弛豫(Néel Relaxation)和布朗弛豫(BrownianRelaxation)效应而发热，使肿瘤组织快速达到一定的温度而杀灭或诱导肿瘤细胞凋亡。同时还能激发主动免疫，远位效应使得免疫系统攻击远端的肿瘤区域，从而达到治疗恶性肿瘤的效果，磁感应热疗因其特有的靶向、微创、无毒副作用、疗效明显等优点受到了众多研究者的青睐并开始进入临床试验。