[发明专利]一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种淋巴细胞抗原96蛋白(MD2)，具体涉及一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途。

背景技术

淋巴细胞抗原96(Lymphocyte antigen 96)，也称MD2蛋白，是人细胞膜上的蛋白，由LY96基因编码。MD2蛋白能与一些化合物结合，如细菌脂多糖(lipopo-lysaccharide,LPS)，它是革兰阴性菌细胞壁外膜中的重要组成成分，在革兰阴性细菌感染及疾病演化中有重要作用，被认为是造成全身性炎症综合征的主要原因。细菌成份脂多糖(LPS)与Toll样受体4蛋白(Toll-like receptor 4,TLR4)及MD2蛋白复合物结合，TLR4蛋白活化后能够进一步激活核转录因子(NF-κB)，从而合成一系列的炎症因子，引起炎症反应。虽然TLR4蛋白在整个炎症反应信号途径中起着主要作用，但是在一些临床前研究或临床实验中靶向TLR4的试剂均未取得成功，研究发现LPS直接与MD2蛋白结合，并非直接与TLR4直接结合，MD2蛋白是TLR4在细胞内的分布以及TLR4和LPS的识别所必需的蛋白。因此，靶向阻断MD2蛋白与LPS的结合可以用于治疗炎症。

雷公藤红素是一个具有多种生物活性的天然产物，来源于中药雷公藤的根皮，属三萜类化合物。雷公藤红素是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多甙片等制剂的有效成分之一。研究表明，它有很强的抗氧化的作用，抗癌症新生血管生成的作用，以及抗炎症的作用。

目前，尚未报道雷公藤红素具有阻断MD2活化的作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途，该阻断剂能够与MD2蛋白结合的疏水区域结合，抑制MD2蛋白的活化，进而阻断下游的炎症反应。

为了达到上述目的，本发明提供了一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途，该阻断剂包含雷公藤红素。

一种根据所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备治疗肥胖的药物或药物组合物的用途，其特征在于，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

一种根据所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备治疗糖尿病的药物或药物组合物的用途，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

一种根据所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备抗动脉粥样硬化的药物或药物组合物的用途，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

一种根据所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备抗炎症的药物或药物组合物的用途，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

一种根据所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备治疗急性肺损伤的药物或药物组合物的用途，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

本发明提供的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂为雷公藤红素，具有以下优点：

雷公藤红素与MD2蛋白结合的疏水区域与LPS与MD2蛋白结合的疏水区域相同；雷公藤红素与MD2蛋白结合能够阻断雷公藤红素与MD2蛋白的结合；雷公藤红素与MD2蛋白结合能够抑制MD2蛋白的活化，进而阻断了下游的炎症反应。

附图说明

图1为雷公藤红素的化学分子式及三维结构图。

图2为本发明的实验例1的分子对接图。

图3为本发明的实验例2的流式细胞仪检测雷公藤红素的荧光强度图(图3的A为蛋白印迹的条带，图3的B为雷公藤红素荧光强度-细胞数图)。

图4为本发明的实验例2的流式细胞仪检测雷公藤红素的荧光强度的立体图。

图5为本发明的实验例3的流式细胞仪检测脂多糖的荧光强度图。

图6为本发明的实验例3的流式细胞仪检测脂多糖的荧光强度的立体图。

图7为本发明的实验例3用Western blot法检测NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白的结果图(图7的A为为蛋白印迹的条带，图7的B为NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白含量的统计图)。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。

本发明提供了一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂，该阻断剂为雷公藤红素。

本发明的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂能够用于制备治疗与TLR4上调疾病有关的疾病，其具体用途如下：