[发明专利]一种雷米普利关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种式(I)所示的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于，以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸为原料，依次通过脱水环合、缩合、酯化、消除、迈克尔加成及催化氢化反应得到式(I)所示的雷米普利关键中间体

所述方法具体按以下步骤进行：

(1)以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸为原料，在脱水剂A作用下于有机溶剂A中反应完全后，干燥，过滤，经甲醇重结晶得到式(III)所示的2-苯基恶唑-5-(4H)-酮；

(2)将式(III)所示的化合物在碱性物质A下与甲醛缩合反应10～17h，浓缩除去水和吡啶，加入碱性溶液调节pH至8～11，继续室温搅拌1～4h，加入萃取剂A萃取，取水层用盐酸调节pH至5～6后得到式(IV)所示的N-苯甲酰丝氨酸；

(3)将式(IV)所示的化合物在酯化试剂作用下与甲醇发生酯化反应20～24h后，经冷却、浓缩除去甲醇、水洗、干燥、过滤烘干后得到式(V)所示的N-苯甲酰丝氨酸甲酯；

(4)将式(V)所示的化合物在脱水剂B和氯化亚铜催化剂的作用下于有机溶剂B中发生消除反应，反应10～15h后，水洗，干燥，过滤浓缩再经过柱层析生成式(VI)所示的2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯；

(5)将式(VI)所示的化合物在碱性物质B和溶剂A中与N-环戊烯基吗啉发生迈克尔加成反应后，浓缩，加醋酸升温回流，萃取剂B萃取，取有机层干燥，过滤浓缩后得到式(VII)所示的化合物；

(6)将式(VII)所示的化合物在酸性条件下环合，然后萃取剂C萃取，取水层浓缩、干燥得到固体产物，再加入钯碳催化剂于溶剂B中进行钯碳催化氢化还原反应，冷却至常温后过滤浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶得到式(I)所示的雷米普利关键中间体，即2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐

2.根据权利要求1所述的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述脱水剂A为N,N'-二环己基碳二亚胺、醋酐、氯甲酸乙酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；所述有机溶剂A为乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇。

3.根据权利要求1所述的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱性物质A为三乙胺、DBU、DBN、吡啶、N,N'-二异丙基乙基胺、N,N'-二异丙基甲基胺、二甲基乙基胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

4.根据权利要求1所述的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述酯化试剂为浓硫酸、磷酸、二氯亚砜、氯化氢、溴化氢或硫酸氢钠。

5.根据权利要求1所述的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述脱水剂B为N,N'-二环己基碳二亚胺、醋酐、氯甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、苯、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸甲酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯苯、环己烷、正己烷、甲苯或二甲苯。

6.根据权利要求1所述的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤(5)中，所述碱性物质B为三乙胺、DBU、吡啶、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或碳酸钠；所述溶剂A选自水、二氯甲烷、氯仿、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、环己烷、正己烷、乙腈或甲基叔丁基醚。

7.根据权利要求1所述的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤(6)中，所述溶剂B为水、甲醇、乙醇、异丙醇、苄醇或叔丁醇。

8.根据权利要求1所述的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于：所述萃取剂A和萃取剂B均为乙酸乙酯，所述萃取剂C为甲基叔丁基醚。

9.根据权利要求1～8所述的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述脱水剂A以式(II)所示的化合物的物质的量计为50～140mL/mol；步骤(2)中所述碱性物质A以式(III)所示的化合物的理论物质的量计为40～161mL/mol；步骤(2)中所述甲醛以水溶液形式加入，质量分数为35％，其体积用量以式(III)所示化合物的质量计为1～3mL/g；步骤(3)中所述酯化试剂与式(IV)所示化合物的理论物质的量比为1.0～2.5：1；步骤(4)中所述式(V)所示的化合物与脱水剂B的理论物质的量比为1:0.5～3；步骤(4)中所述氯化亚铜催化剂与式(V)所示化合物的理论物质的量比为2～50：100；步骤(5)中所述N-环戊烯基吗啉与式(VI)所示化合物的理论物质的量比为1～2.2：1；步骤(6)中所述钯碳催化剂以式(VII)所示化合物的理论物质的量计为2.1～10.6g/mol。