[发明专利]一种4;6-双卤代间苯二腈的制备方法

说明书

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种4,6‑双卤代间苯二腈的制备方法，通过采用廉价易得的2,4‑双卤代苯甲酸为原料，经过卤化反应、酰胺化反应、脱水反应、硝化反应、还原反应、重氮化反应、取代反应合成4,6‑双卤代间苯二腈；总收率可达到21.5％。该工艺路线原料廉价易得，副产物少，纯化处理工序简单，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法。

背景技术

卤代间苯二腈是重要的化工医药中间体，能够用于制备杀虫剂5-氯-2,4,6-三氟间苯二甲腈；抗癌药物3-氨基-4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-甲腈；几丁质抑制剂3-氨基-2,5,6-三氯间苯二甲腈；杀真菌药物2,4,5-三氯-6-羟基间苯二甲腈等，可见，对于卤代间苯二腈的应用范围较广，需求量也较多。

现有技术中，对于卤代间苯二腈产品的合成，主要是单取代或者三取代的卤代间苯二腈，对于双卤代间苯二腈的合成路线的研究存在少量的报道，如Kim,Mounggon等人报道的双取代间苯二腈合成路线，以1-溴-2,4-二氟苯为原料，先与溴素反应生成1,5-二溴-2,4-二氟苯，1,5-二溴-2,4-二氟苯与氰化铜反应制目标产物4,6-二氟间苯二腈。再如Nazarpack-Kandlousy,Noureddin等人以1,5-二溴-2,4-二氟苯为原料，与氰化铜反应制目标产物4,6-二氟间苯二腈。可见，现有技术中采用的原料价格较为昂贵，得到的产品的收率低，副产物较多，使得纯化过程需要经柱层析纯化，处理工艺复杂。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法。

具体是通过以下技术方案得以实现的：

以2,4-双卤代苯甲酸为原料，经卤化反应、酰胺化反应、脱水反应、硝化反应、还原反应、重氮化反应和取代反应合成4,6-双卤代间苯二腈，具体的合成路线为：

，其中，X₁为氟或氯，X₂为氟或氯。

在上述的卤代反应中，采用的溶剂为干燥的四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺或吡啶；卤代试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷；反应温度为回流温度，反应时间为1-5h；卤代试剂与2,4-双卤代苯甲酸的摩尔比为1.5-10:1；催化剂加入量为滴管滴加，每100g2,4-双卤代苯甲酸加入3-4滴。

酰胺化反应中，酰胺化试剂为氨水，反应时间在-10℃下反应0.5h后，再在室温下反应0.5-1h。

脱水反应步骤中，采用的溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺；脱水剂为三氯氧磷；反应时间在-15℃反应0.5h后，再在室温反应5-10h，脱水剂与2,4-二卤苯甲酰胺的摩尔比为2-10:1。

硝化反应中，采用的溶剂为浓硫酸；硝化剂为发烟硝酸；反应时间在-10℃下反应0.5h后，再在室温反应1-5h，硝化剂与2,4-二卤苄腈的摩尔比为2-20:1。

还原反应中，采用的溶剂为无水乙醇，反应试剂为冰乙酸，还原剂为铁粉；反应时间为室温下反应0.5-3h后，再在50℃下反应1-5h，还原剂与2,4-二卤-5-硝基苄腈摩尔比为1-5:1。

重氮化反应中，重氮化试剂为亚硝酸钠水溶液和碘化钾水溶液，具体在应用重氮化试剂进行反应的过程中，是将5-氨基-2,4-二卤苄腈与亚硝酸钠水溶液在-10℃反应1-3h，再滴加碘化钾水溶液保温反应1-5h，亚硝酸钠水溶液的加入量以亚硝酸钠计与5-氨基-2,4-二卤苄腈的摩尔比为1-3:1，碘化钾水溶液的加入量以碘化钾计与5-氨基-2,4-二卤苄腈的摩尔比为1-5:1。