[发明专利]一种自组装载药系统及其复合制剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种包含亲水性的光疗药物和疏水性的化疗药物的自组装载药系统，及其应用于肿瘤化疗和光动力的协同治疗，该自组装载药系统不仅解决了疏水性化疗药物的给药问题，而且有效地结合了光疗和化疗，其复合制剂体现出很好的协同治疗效果，是一种具有高抗肿瘤活性的复合制剂。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种自组装载药系统及其复合制剂的制备方法。

背景技术

光动力学疗法(photodynamic therapy，PDT)是利用某些染料(光敏剂)能够吸收光并产生超氧自由基或热而杀死肿瘤细胞、达到抗肿瘤效果，是近二十年来兴起并且不断发展的新技术，在临床医学上应用于癌症的治疗。与手术、化疗和放疗等传统肿瘤治疗方法相比，PDT只在光照射的局部起作用，因而系统毒副作用小，对于一些年老体弱、不能手术的特殊患者尤为适用。

光敏剂的性能直接决定PDT疗效。现有光敏剂根据化学结构和组成可分为：1、卟啉类，如5-氨基酮戊酸(ALA)、二氢卟吩e6和苯并卟啉单酸环等；2、叶绿素类，如二氢卟吩类(chlorins)，紫红素类和菌绿二氢卟吩类；3、染料类，如酞菁类(phthalocyanine)和萘酞菁类(naphthalocyanine)等。其中，吲哚菁绿(ICG)作为一种近红外光吸收药物，是一种两亲性三羰基近红外吸收染料。它已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于人类临床疾病诊断以及医疗成像，并且也已经被中国药典收录用于诊断用药。其最大吸收波长位于800nm左右，具有很好的组织穿透深度，使其成为非常有发展前景的光敏剂。然而ICG遇光和热易变质，在水溶液中不稳定、容易聚集；注射到体内容易和血浆蛋白结合从而在体内呈现快速消除，ICG的这些缺点限制了其作为光敏剂的应用。为解决上述ICG的问题，有研究利用聚丙烯胺，磷硅酸钙和脂质聚合物等制备ICG纳米颗粒，来提高其稳定性；并利用纳米颗粒体内的长循环和肿瘤被动靶向性的特点，提高ICG的血液循环时间和肿瘤富集。如利用叶酸介导PLGA包载ICG制得纳米输送系统可稳定ICG并更好地靶向肿瘤部位。

单一的PDT治疗癌症的疗效往往效果有限，但其光动力抗肿瘤作用的生物学机制除了光化学反应产生一系列氧化反应和产生热量外，还可对肿瘤部位的微血管产生作用，造成血管完全封闭，使肿瘤组织因缺氧和营养枯竭而坏死，此外还可以刺激免疫系统的参与，促进前列腺素、淋巴因子、血栓素等细胞因子的释放等作用。其与传统化疗药物联用，不仅不会增加化疗药物的副作用，而且光动力治疗亦可以通过不同的机制克服化疗带来的耐药现象，因而PDT应用于联合治疗是一种很有前景的策略。有研究表明，PDT联合化疗药物顺铂、阿霉素、CPT11等，具有协同抗肿瘤作用而提高疗效。Tayyaba Hasan等就用卟啉类光敏剂与伊立替康脂质体对胰腺癌模型进行了联合治疗实验，治疗3周后的抑瘤率高达70％，而两种方式单独使用时均仅有25％的抑瘤率。Zheng等人发现共载阿霉素和ICG的PLGA-脂质纳米粒，其光疗和化疗对肿瘤细胞的抑制起到了协同作用，效果显著。因此，光疗和化疗的联合使用将是一种易于临床转化且行之有效的方式。

但是，如何有效地制备临床易转化的光敏剂与化疗药物制剂是实现联合治疗的关键。目前的方法是将化疗药物和光敏剂共负载到脂质体或纳米颗粒等输送载体中。另外一些专利文献例如US2012225017A1中公开了一种PEO-PHB-PEO和PEO-PPO-PEO共聚体材料形成的胶束，所述共聚体材料在水溶液中自装配成胶束，该胶束可含有喜树碱或其衍生物和吲哚菁绿。专利文献CN103951766A中公开了一种聚合物形成的光响应胶束，所述聚合物由透明质酸和邻硝基苄醇衍生物链构成。

但上述同时装载两种药物均是使用共聚物或者负载到脂质体或纳米颗粒等，使载药过程、载药系统、产品质量控制复杂化，导致了其难以临床转化。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种新型自组装载药系统及其复合制剂的制备方法和应用。

本发明的第一发明目的是提供了一种自组装载药系统，本发明提供的技术方案如下：