[发明专利]生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法

说明书

本发明涉及生物可降解高分子领域，旨在提供一种生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法。是将2‑脲基‑4‑[1H]‑嘧啶酮(UPy)端基修饰的聚乳酸溶解于良溶剂中，在搅拌条件下逐滴加入不良溶剂；持续搅拌后，离心洗涤、收集固体沉淀；真空干燥后，得到生物可降解超分子聚乳酸微球。本发明制备方法简单易行，可实施性高。利用液液相分离和聚合物结晶相结合的方法来调控聚合物微球的形貌，同时调控其结构与性能，扩大应用范围。所制备的材料的原料均来自生物质可再生资源，使用后可完全降解，绿色环保，同时具有良好的生物相容性。采用药物和聚合物共沉淀的方法制备载药颗粒，可以有效的避免乳化剂使用，从而使得聚合物纳米颗粒或微球具有更为广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物可降解高分子领域，特别涉及一种生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法。

背景技术

纳米颗粒或微球作为一种药物载体材料，在药物的控制释放领域得到了广泛的研究和应用。微球载体能够克服现有药物制剂的一些弊端，利用自身的微小粒径和药物的高度分散，改善难溶性药物的水溶性和溶出速率，提高药物的生物利用率。

制备聚合物微纳米颗粒或微球的传统方法有喷雾干燥、乳液溶剂挥发和凝聚的方法，这些方法存在明显的不足之处，例如有毒溶剂或助剂的使用难以从微球中完全去除，影响微球的生物相容性，难以调控微球的尺寸和尺寸分布等。为了克服传统方法的不足，文献上已报导采用沉淀和溶剂挥发的方法来制备生物可降解的聚合物微纳米微球。据文献(Chen X等，Biomacromolecules 2005,6,2843-2850)报导，将立构多嵌段的聚乳酸(PLA)溶解在良溶剂中，然后再在非溶剂中置换，制备了花型和圆盘形的聚合物颗粒，颗粒的粒径分布较均匀，在几十纳米到几微米之间。论文(Zhou Z等，Macromol.Mater.Eng.2016,301,274-278)通过改变溶剂的类型、聚合物溶液的浓度和干燥方法，制备了花瓣形的PLA纳米片，该方法可很好调控材料的孔隙率和机械性能。

PLA可基于生物质资源制备，具有许多优异的性能，比如生物可降解性、生物相容性和环境友好性。由于PLA的单体具有旋光异构性，故PLA有两种对映异构体，即聚左旋乳酸(PLLA)和聚右旋乳酸(PDLA)，其中PLLA更为常见。PLLA的熔点为170℃，结晶速率较慢。当PLLA和PDLA共混时，可形成立构复合结晶，熔点高达230℃，比单独的PLLA或PDLA的同质结晶高约50℃。此外，对PLA末端官能化能调控聚合物的结晶，从而改善聚合物的热性能和形貌。论文(Biela T等，Macromolecules 2015,48,2994-3004)在PLA的末端用2-脲基-4[1H]-嘧啶酮(UPy)或尿嘧啶修饰，将PLLA和PDLA等比例共混，用N-甲基吡咯烷酮溶解，甲醇沉淀，制备了球形颗粒。当利用UPy双端修饰时，用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，得到纤维状的形貌结构。因此，将PLA的立构复合结晶和端基修饰结合，可以得到不同结构和性能的微纳米材料。

但是，大多数传统沉淀和溶剂挥发的方法只能得到球形颗粒。在制备载药微球时，传统制备方法需要加入乳化剂。论文(Teng等，J.Appl.Polym.Sci.2015,132,42213-42219)在制备装载利福平药物的星型聚乳酸微球时，加入了2.5％的聚乙烯醇作为乳化剂，最终通过沉淀和洗涤的方法移除聚乙烯醇乳化剂。论文(Zhang等，Polym.Bull.2012,68,27-36)在制备牛血清蛋白装载的星型聚(乙交酯-co-丙交酯)无规共聚物微球时，也用聚乙烯醇作为乳化剂。但是乳化剂的使用使得难以从微球中完全去除，从而限制了生物可降解颗粒的广泛应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的解决方案是：