[发明专利]一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法。

背景技术

盐酸右美托咪定于2000年3月在美国首次上市，该药物是由芬兰Orion Pharma公司和美国Abott公司合作研发的α2-肾上腺素受体激动剂。盐酸右美托咪定具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托嘧啶相比，具有更强的选择性，半衰期短，临床上可用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，同时，该药物还能降低麻醉剂的用量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。盐酸右美托咪定的化学名称为(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，具体结构如下：

现有的制备盐酸右美托咪定的方法消旋体的拆分得到的，而医药研发人员主要对消旋体的制备进行了广泛的研究。这些研究都还存在较多的问题。

CN103694175A公开了一种制备盐酸右美托咪定的新方法，其中，该方法公开了使用N-三甲基硅基咪唑与1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯在Lewis酸催化下低温生成消旋体美托咪定，该方法采用反应时间较长且由于底物氯化物活性较差收率也很低，并且N-TMS咪唑在空气中不能稳定存在，增加了保存和反应的成本，不利于工业化生产。

CN105254567A公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法，该关键中间体为消旋化美托咪定，该方法步骤较短、条件温和，较为适合工业化生产，但是方法中使用大量的路易酸酸，提高生产成本，并且收率也较其他方法没有太大的提高。

另外，目前还存在很多通过活泼金属试剂合成4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的方法，金属试剂例如格氏试剂、金属锂试剂等，这类方法存在条件苛刻，操作要求极高，不适合工业化生产。

鉴于盐酸右美托咪定的制备过程中还存在较多问题，本领域仍需发展新的盐酸右美托咪定的制备方法。

发明内容

本发明针对现有的盐酸右美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的合成收率不理想、产物没有选择性的问题，提供一种新的4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的合成方法，该方法反应时间短，收率高并且对于目标(S)-异构体具有良好的选择性。

为了实现上述目的，本发明提供一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法，该合成方法包括：

在离子液体中，碱和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下，1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑接触反应得到盐酸右美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。

在本发明中，优选情况下，1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、碱的摩尔用量比例为1：1～2：0.005～0.2：2～5。

进一步优选情况下，1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、碱的摩尔用量比为1：1.1～1.2：0.01～0.1：2～4。

在本发明中，为了保证反应更加顺利的进行，相对于每g 1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯，离子液体的用量为1～10ml；基于成本和收率等的综合考虑，相对于每g 1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯，离子液体的用量优选为2～5ml。

在本发明中，优选情况下，所述离子液体为[omim]BF₆或[Bmim]BF₆。使用离子液体使得该反应液更加均匀，反应时间大大缩短。

优选地，所述接触反应的条件包括：反应温度为80～110℃，反应时间为0.3～1小时；进一步优选情况下，反应温度为85～100℃。

在本发明中，所用起始原料1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯中卤代是指卤素取代，优选地，所述1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯为1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯或1-(1-溴乙基)-2,3-二甲基苯；所述碱为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。

优选情况下，为了保持金属催化剂的活性，更好进行反应，所述接触反应在保护气体存在下进行。所述保护气体可以为本领域常用的化学反应保护气体，例如所述保护气体为氮气、氩气或氦气。

本发明提供的方法制备的盐酸右美托咪定中间体，继而可以通过本领域的常规方法进行拆分、成盐等步骤最后得到盐酸右美托咪定。