[发明专利]一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途

说明书

本发明公开了一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途。所述的螺环化合物具有如下式(I)结构。本发明的螺环化合物能有效治疗法尼醇X受体介导的疾病，更稳定、半衰期长。

技术领域

本发明涉及一种作为FXR受体激动剂的螺环化合物、其制备方法、组合物及用途。

背景技术

近年研究表明，法尼醇X受体(FXR)激动剂，具有抗淤胆、抗纤维化的效果。FXR是一种核受体，是一种胆酸的传感器，可调控胆酸的合成和胆汁在肝内的流动，同时对于胆汁内环境稳定、脂质代谢、糖代谢以及炎症/免疫应答都有作用。

研究数据表明，6-α-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA,OCA)对于FXR的激活作用是鹅去氧胆酸的100倍，临床研究表明，OCA可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、门静脉高压(Portal hypertension)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁酸性腹泻(Bile aciddiarrhea)、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)等与胆汁分泌有关的疾病(DrugDiscovery Today.Volume 17,Numbers 17/18,2012)。

然而，胆酸类化合物OCA在临床上已经出现比较明显的副作用：一是瘙痒副作用比较严重，OCA组141例患者中有33例(23％)发生瘙痒，而安慰剂组142例患者中有9例(6％)出现瘙痒(P<0.0001)；二是升高了低密度脂蛋白，这可能会带来一些不可接受的副作用。

大量的文献已经报道了各种FXR小分子激动剂：WO2000037077、WO2008025539、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)2595–2598、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)4733-4739、WO2009012125、WO2011020615、WO2012087519、WO2013007387。

虽然这些FXR激动剂已经显示了一些激动活性，但这些化合物各自都存在一些缺点，如FXR激动剂GW4064，其生物利用度低、半衰期短；其结构中的反式二苯乙烯是潜在的毒性基团(toxicology,1981,22(2),149-160；Toxicol Appl.Pharmacol.2000,167(1),46-54)；反式二苯乙烯中的烯键对于紫外光不稳定，从而也存在潜在的毒性问题。

因此，有必要开发一些新型的FXR激动剂，改善成药性质，在保持药效的同时避免OCA的瘙痒、低密度脂蛋白增加等副作用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有FXR激动剂成药性方面的不足、在保持药效的同时避免OCA的瘙痒、低密度脂蛋白增加等副作用的缺陷，而提供一类螺环化合物、其制备方法、组合物及用途。本发明的螺环化合物能有效治疗法尼醇X受体介导的疾病，相对于现有FXR激动剂更稳定、半衰期长。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

本发明提供了一种式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物：

其中，

R₁选自可选地被1-3个R₄取代的5-10元芳环基或5-10元杂芳环基；

R₂选自氢、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基或C_3-6环烷基，其中，所述的C_3-6环烷基可选地被一个或多个选自C_1-3烷基和卤代C_1-3烷基的基团所取代；