[发明专利]一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途

说明书

本发明涉及一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物，其包含溶出改善形式的瑞卡帕布和释放速率调节用基质聚合物。所述药物组合物的体内吸收行为、血药浓度和PARP酶抑制水平可控，具有改进瑞卡帕布药物载量和/或口服吸收和/或生物利用度和/或血药浓度控制和/或酶抑制水平控制的优势，可作为唯一制剂或与其他疗法联合应用治疗癌症。

技术领域

本发明涉及瑞卡帕布药物制剂领域，具体涉及一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途。

背景技术

瑞卡帕布(Rucaparib)，化学名称8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-EF][2]苯并氮杂卓-6-酮，分子式为C₁₉H₁₈FN₃O，分子量为323.46，具有下述化学结构：

2011年辉瑞停止对瑞卡帕布的新药开发，并授权克洛维斯肿瘤公司(ClovisOncology)对该化合物的新药和市场进行开发；2012年，该化合物作为孤儿药在美国和欧洲被用于卵巢癌的研究；2015年，该药物作为单一疗法的三线临床用药，被用于BRCA突变卵巢癌的临床治疗研究，取得良好效果，并因此获得美国FDA的突破性疗法认证；2016年8月FDA宣布，将受理克洛维斯肿瘤公司的Rucaparib作为三线治疗卵巢癌的新药申请，瑞卡帕布将成为FDA批准上市的第二种用于肿瘤治疗的多聚ADP转移酶(PARP)抑制剂。

多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通路中的关键因子，而瑞卡帕布则能够抑制PRAP酶活性，使DNA断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加，进而可导致细胞的凋亡，尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用，瑞卡帕布的这种作用模式使之对多种类型肿瘤具有治疗潜力；另外，由于瑞卡帕布对损伤DNA修复通路的特异性抑制，该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药，增强DNA损伤，加强以往化疗药物的抗肿瘤疗效。

传统的肿瘤化疗模式，由于缺乏特定的治疗靶点，抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时，也严重损害了人体正常细胞，给机体带来较大的毒副作用。而瑞卡帕布等PARP抑制剂则能够特异性抑制伴随着DNA损伤或同源重组修复缺陷的肿瘤细胞系生长，增加对肿瘤细胞的毒性和抗肿瘤活性，而对DNA修复功能正常的组织细胞并无杀伤作用，是目前为止，作为肿瘤靶向治疗的典型药物。由于其特异性高、副作用少，近年来引起了越来越多的科研和医务工作者的浓厚兴趣。

目前，克洛维斯肿瘤公司正开展瑞卡帕布磷酸盐的静脉注射制剂和右旋樟脑磺酸盐的口服速释片剂等多个临床研究，其中磷酸盐的静脉注射制剂已于2005年进入II期黑色素瘤的治疗研究，2007年进入乳腺癌和卵巢癌的治疗研究，虽然注射制剂的研究起步较早，但各方面的进展缓慢，Clovis似乎在重点推进口服制剂的新药上市，右旋樟脑磺酸盐的口服速释片剂对具有BRCA突变的晚期卵巢癌的治疗的新药申请，已获得FDA批准受理，并获得了优先审评通道，新药上市申请也于2016年5月份已经提交申请。

据克洛维斯肿瘤公司的研究结果发现，PARP抑制剂瑞卡帕布口服生物利用度约为36％，T_max在1-6小时变动，半衰期大约为17小时，每天两次给药240mg片剂后，血药浓度可100％达到预期的波谷浓度(2uM)，血浆暴露量随着剂量的增加而呈现线性增加，主要3/4级毒性包括贫血、血红蛋白降低和转氨酶升高等，II/III期临床的给药剂量为600mgBID。