[发明专利]一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途

说明书

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一氧化氮供体型香豆素衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类一氧化氮(NO)供体型香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，它们的制备方法及医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是当前危害人类健康的主要杀手之一。临床上用于治疗恶性肿瘤的药物有多种，但由于其存在的毒副作用，耐药性及低选择性等不足，使得多数肿瘤患者缺乏有效治疗。因此，寻找药效高、毒副作用小的新型抗肿瘤药物任重道远。

天然产物长期以来被认为是有效治疗药物的重要来源。从天然产物中寻找新药或先导化合物的研究是当前国内外创制新药的重要研究方向和非常活跃的研究领域。除了从天然产物直接研究开发成有效的治疗新药物外，天然产物还是新药开发所依赖的新先导化合物取之不尽的源泉。以天然产物为先导化合物，结合结构与生物活性关系研究进一步进行结构修饰和类似物合成，以提高药效和降低毒性，已经成为新药创制的重要途径，而且已经取得了丰硕的成果。香豆素类化合物广泛存在于自然界中，具有抗菌、抗凝、抗氧化、抗炎和抗肿瘤等多种生理活性；其分子结构独特，具有良好的热力学和光化学稳定性，易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，一直受到国内外学者的广泛关注。近年来的研究表明，一些天然的香豆素类化合物能够选择性作用于肿瘤细胞，而对正常细胞毒性低，如七叶内酯，瑞香素、东莨菪素、新生霉素等(Natl.Cancer Inst.2000,92,242-248；BiochemPharmacoll,2004, 67(9):1778-1779)，为研发高效低毒的抗肿瘤药物提供了良好的前景。由于天然香豆素类化合物存在抗肿瘤活性不够强、水溶性较差或体内代谢不稳定、生物利用度低等缺陷，使其临床应用受到限制。因此，运用药物研发的一些理念和手段对其进行结构修饰、改造及构效关系研究成为药物化学领域研究的热点。研究发现，大多数具有抗肿瘤作用的香豆素类化合物在C7 位有羟基，C3位有取代基，一些具有高生物活性或具有临床治疗作用的7-羟基和C3位香豆素结构修饰及改造物已见报道(Eur J Med Chem 2013,68:103-110；Bioorg Med Chem,2013, 21:7107-7117)，这为香豆素类化合物在抗肿瘤领域的开发和利用提供了一定的理论依据。

NO是体内重要的效应分子，参与许多重要的生理过程。研究发现，高浓度的NO可诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤的扩散和转移(J Med Chem,2008,51(15):4834-4838)。研究也表明，将具有一定抗肿瘤活性的化合物与呋咱氮氧化物偶联，得到的偶联物可发挥协同效应，增强抗肿瘤效果(J Med Chem,2014,57:9343-9356)。本发明在香豆素3-位通过连接桥与具有抗肿瘤作用的NO供体相结合，设计、合成了Ⅰ类NO供体型香豆素衍生物。考虑到药物具有适合的脂水分配系数才能被充分吸收，达到较好的生物利用度，而胺基是药物中最常见的基团，在药物分子中引入胺类结构可以提高其水溶性，且常利于化合物通过氢键与生物靶标结合，在其7-位引入氨基片段，以增加其水溶性，提高其生物利用度，设计、合成了Ⅱ类NO供体型香豆素衍生物。

发明内容

本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的呋咱氮氧化物类NO供体型的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，它们的制备方法及医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性，因此，该类化合物可能适用于治疗临床上多种恶性肿瘤。

本发明公开的新化合物是通式I、Ⅱ所示的NO供体型香豆素衍生物及其药学上可接受的盐：