[发明专利]基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂及其制备方法。该种抑制剂是由带有磺酰胺基团的天然小分子抑制剂修饰到具有温度响应的温敏环糊精上，通过磺酰胺基团对碳酸酐酶实现抑制作用，通过烷氧醚链温敏作用实现对碳酸酐酶活性的可逆调节。当温度在相变温度以下，烷氧链舒展，磺酰胺基团能够和碳酸酐酶有较好的超分子作用，从而抑制碳酸酐酶的活性。当温度在相变温度以上，由于烷氧醚脱水，发生坍塌，形成强大的位阻，破坏磺酰胺基团与碳酸酐酶之间的超分子作用，从而酶又恢复了活性。并且相比较于其他碳酸酐酶抑制剂，本发明毒性更低，来源更广，从而在生物医用材料领域有良好的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，碳酸酐酶抑制剂受到了广泛的关注。碳酸酐酶是一类普遍存在的金属酶，几乎在所有的生物体中都能够发现碳酸酐酶的存在。一些研究表明，碳酸酐酶在人体内发挥着重要的生理作用，参与机体气体运输、酸碱调节和组织分泌等方面的生化反应，在维持体内环境的稳定方面发挥重要作用。其中最重要的生理作用是催化二氧化碳的可逆水合：H₂O + CO₂ ←→ H₂CO₃ ←→ HCO₃^-+H⁺。但是在某些情况下，碳酸酐酶活性过高也给人带来了一些疾病，比如青光眼、黄斑变性、骨质疏松症等。基于对碳酸酐酶的结构和其活性中心的了解，人们发现可以通过合成碳酸酐酶抑制剂的方法治疗一些疾病。其中最为典型且研究比较透彻的是磺酰胺类的抑制剂，而且此类抑制剂已经针对于某些疾病用于临床治疗。

在磺酰胺类抑制剂中，发挥功能的官能团是R-SO₂NH₂。其对碳酸酐酶的抑制机理如下，未取代的-SO₂NH₂以阴离子的形式R-SO₂NH^-或R-SO₂NOH^-，通过基团中的氮原子与Zn²⁺连接，从而抑制酶的活性。研究表明，改变R-SO₂NH₂中的R基团的结构，就可以得到不同的磺酰胺类衍生物抑制剂，由于结构的不同，导致其活性也不相同。当R基团为杂环或者芳环时，这类抑制剂的抑制作用比较强，但应用于临床治疗时具有较大的副作用，对人体伤害较大，限制了其在生物医药领域的应用。另一方面，目前已有的抑制剂都只能实现对碳酸酐酶的活性进行单向抑制，即一旦碳酸酐酶活性被抑制住，碳酸酐酶就会失去活性，无法再恢复。

因此，虽然目前有很多关于磺酰胺抑制剂的报道，但这些报道都只能实现对碳酸酐酶的不可逆抑制，不能实现可逆的活性调控。这主要是由于目前报道的碳酸酐酶抑制剂的结构不具有破坏活性中心和磺酰胺基团间超分子作用的基元。而磺酰胺基团和碳酸酐酶之间的超分子作用如果不被破坏，这种抑制作用就会一直存在，无法实现可逆的活性调控。

发明内容

本发明的目的之一在于克服已有碳酸酐酶抑制剂结构的缺陷，提供一种基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂，采用以烷氧醚链改性的温敏环糊精作为温敏基元，通过磺酰胺基团加以修饰，构筑具有温度响应的碳酸酐酶抑制剂，利用磺酰胺基团对碳酸酐酶实现有效抑制，通过烷氧醚链对温度的敏感性来实现对碳酸酐酶活性的可逆调控，使本发明碳酸酐酶抑制剂应用于生物医药，酶催化工业等领域。

本发明的目的之二在于提供该碳酸酐酶抑制剂的制备方法.

一种基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂，其中，温敏环糊精为烷氧醚改性环糊精衍生物，抑制基元来自天然小分子3-（4-胺磺酰基-苯基）-丙酸中的磺酰胺基团，温敏环糊精抑制剂在其相变温度以下能有效地抑制碳酸酐酶的活性，在相变温度以上，通过烷氧醚的坍塌，碳酸酐酶活性又能得以恢复，即利用温敏环糊精相变的特点实现了对碳酸酐酶活性的可逆调控。

为了实现以上发明目的，本发明采用下述技术方案：