[发明专利]一种克里唑替尼的合成方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，特别是公开了一种克里唑替尼的合成方法。该合成方法的路线设计如下，合成需要的步骤少，且每步反应产生的副反应少，提纯简单，不需要进行柱层析分离，实验操作简单，所需设备简单，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种克里唑替尼的合成方法。

背景技术

克里唑替尼(Crizotinib)是由辉瑞公司研制的抑制Met、ALK、ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，分别在ALK、ROS和Met激酶活性异常的肿瘤患者中证实其对人体有显著临床疗效。自2011年在美国经FDA批准上市以来，有关克里唑替尼的合成方法就不断有报道出现。

本申请人在工作中对克里唑替尼的现有合成方法进行了对比研究，认为主要存在以下几个问题：一，合成路线较长，导致收率低，处理麻烦；二，提纯方法多采用柱层析，成本高，操作难度大；三，合成路线设计不够合理，副反应多，产品纯度不高，同样会导致收率低，处理麻烦。例如公开号为CN105272966A的专利申请中提供的一种“ALK抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法”，其实施例1的步骤1和步骤2都采用了柱层析的分离提纯方法，操作复杂，不适于工业化生产。公开号为CN105924431A的专利申请中提供的一种“化合物克唑替尼的合成工艺”，其实施例1的合成路线包括八个合成步骤，合成路线较长，也造成了处理比较繁琐，同样不利于工业化生产。

为了更适用于工业化的放大生产，有必要对克里唑替尼的合成方法进行研究改进。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种克里唑替尼的合成方法，合成需要的步骤少，且每步反应的副反应少，提纯简单，不需要进行柱层析分离，适用于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种克里唑替尼的合成方法，通过以下步骤实现：

S1:制备式3所示化合物

量取10L乙二醇二甲醚，加入反应釜中，然后再加入5L水，搅拌混合，之后在氮气氛围下，向所述反应釜中加入10g醋酸钯和50g的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，然后再将1kg的式1所示化合物加入反应釜中，之后再依次加入1.9kg的式2所示化合物和1.9kg的碳酸钾，搅拌混匀，将所述反应釜的加热设备开启，将反应釜内的物料加热升温至90～95℃，然后在该温度下持续反应12～16小时，反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕后的反应液进行减压蒸馏，蒸馏出的乙二醇二甲醚回收再利用，向蒸除乙二醇二甲醚后的剩余物中加入2L水，然后抽滤，得到的滤液用1.5L乙酸乙酯萃取，萃取后的水相用1Mol/L的稀盐酸调节pH值到5.5～6.5，固体大量析出，之后抽滤，收集滤饼，将得到的滤饼在真空干燥箱中干燥除去水分，然后用乙酸乙酯重结晶即得到式3所示化合物，黄色固体；

S2:制备式5所示化合物

取1.5kg的式3所示化合物，加入到5L的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，开启机械搅拌，在氮气氛围下，向N,N-二甲基甲酰胺溶剂中再分批加入800g的碳酸钾，在添加碳酸钾过程中控制反应体系温度在10±2℃，之后再加入1.25kg的式4所示化合物，然后将得到的反应混合液加热到95～100℃，反应8～12小时，反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕的反应液降至35℃以下，然后抽滤，收集滤液，将得到的滤液倒入25L水中，搅拌3～5分钟，有大量固体析出，之后再冷却至5℃以下，静置2～8小时，然后抽滤，收集滤饼，滤饼在真空干燥箱中干燥，得到式5所示化合物，黄色固体；

S3:制备式6所示化合物