[发明专利]一种硒脲弹头及其构建方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含硒类化合物及其制备技术。

背景技术

作为一种主要的翻译后修饰，赖氨酸侧链酰基化及其去酰基化已在近年证明能有效地调节细胞内被修饰蛋白质的结构和功能[1-3]。细胞内蛋白赖氨酸侧链酰基化及去酰基化是一个动态过程，其中的酰基可以是较小的乙酰基(acetyl)也可以是较庞大的丁二酰基(succinyl)或十四酰基(myristoyl)。需要指出的是，根据现有的知识，酰基化可以是酶催化的过程(比如被乙酰转移酶家族成员(protein lysine acetyltransferases)所催化)[4]也可以是非酶催化的过程[5]，而去酰基化是酶催化的过程，即被蛋白酰基赖氨酸去酰化酶家族成员(protein acyl-lysine deacylases)所催化[6-8]。

Sirtuin代表一类细胞内蛋白酰基赖氨酸去酰化酶[7,8]。Sirtuin能催化NAD⁺和酰基赖氨酸的缩合，形成去酰化的产物以及烟酰胺(nicotinamide)和2’-O-AADPR。现有研究表明，除了组蛋白(histones)，sirtuin也接受其它细胞内蛋白质作为天然底物[9]。从细菌到人类的各种活性生物体中均已发现了sirtuin[10]。酵母中的沉默信息调节蛋白2(Sir2)是所发现的首例sirtuin；它的蛋白乙酰赖氨酸去乙酰催化活性是在2000年被发现的[11]。迄今为止，哺乳类动物和人体中已发现了7个sirtuin，即SIRT1,SIRT2,SIRT3,SIRT4,SIRT5,SIRT6,SIRT7。SIRT1,SIRT2和SIRT3均能有效地催化去除较小的乙酰基(acetyl)和较庞大的十四酰基(myristoyl)；SIRT5能有效地催化去除丁二酰基(succinyl)；SIRT6能有效地催化去除十四酰基(myristoyl)[1,7]。

Sirtuin催化的去酰化反应已被证明能有效地调节一些非常重要的生命过程，比如基因转录，细胞凋亡，DNA损伤修复，代谢[12-14]，并且该去酰化反应的抑制被认为是当今发展针对一些人类疾病(比如癌症和代谢疾病)的一个重要新型策略[15-17]。Sirtuin抑制剂也应能帮助更进一步探索抑制sirtuin催化的去酰化反应的治疗潜力。

现有的sirtuin抑制剂主要由两大途径获得[7,15,18]：化合物库筛选(包括虚拟筛选)和sirtuin催化机制导向的设计。后者是由本申请发明人课题组(在美国Akron大学期间)和John M.Denu教授课题组(美国Wisconsin大学Madison分校)所开拓的一个重要领域[19,20]。到目前为止，多种sirtuin催化机制导向的抑制剂所赖以发挥sirtuin抑制功效的催化机制导向的sirtuin抑制弹头已被发现[7,18]；但是在所有的弹头当中，目前只有硫脲弹头能被sirtuin催化形成一个绝对不能够被继续催化转化的中间体(即化学稳定的异硫脲中间体)；而其它的弹头被sirtuin催化形成的中间体仍然能够缓慢地被sirtuin继续催化转化形成终产物，以至于削弱对于sirtuin的抑制功效。然而，

硫的极化度和亲核性相对于硒来说都较小，所以硫脲弹头在sirtuin催化下与NAD⁺的亲核取代反应的能力比硒脲要差，并且硫脲的抗氧化能力也比硒脲的要弱。

参考文献：

1.Choudhary,C.；Weinert,B.T.；Nishida,Y.；Verdin,E.；Mann,M.Nat.Rev.Mol.

Cell Biol.2014,15,536-550.

2.Bernal,V.；-Cerezo,S.；Gallego-Jara,J.；Ecija-Conesa,A.；de Diego,T.；

Iborra,J.L.；Cánovas,M.New Biotechnol.2014,31,586-595.

3.Ringel,A.E.；Roman,C.；Wolberger,C.Protein Sci.2014,23,1686-1697.

4.Aka,J.A.；Kim,G.W.；Yang,X.J.Handbook of Experimental Pharmacology2011,(206),1-12.

5.Wagner,G.R.；Payne,R.M.J.Biol.Chem.2013,288,29036-29045.