[发明专利]一种靶向抑制血小板聚集的抗栓小肽ωKWR

说明书

本发明提供了一种小分子多肽，对RWR五肽进行改造。RWR是根据RGD特异结合αIIbβ3的特点，在其N端增加疏水性氨基酸和碱性氨基酸，第四位增加一个疏水性氨基酸W，第五位增加一个碱性氨基酸R，该小肽序列为Arg‑Gly‑Asp‑Trp‑Arg，其蛋白质一级结构为RGDWR，可提高其特异结合αIIbβ3能力，又能以较小的分子量降低了免疫原性，但其稳定性较差。本发明拟对RWR进行结构改造，在RWR的氨基端融合了一个稳定性基团w‑氨基辛酸，将第一位氨基酸R变为K，将W和D位置互换，设计合成一种新的靶向识别αIIbβ3的小肽ω‑KGWDR，其一级结构为H2N(CH2)7‑CO‑Lys‑Gly‑Trp‑Asp‑Arg，实验证明稳定性基团的引入，极大的提高了小肽的稳定性，R变为K后，其活性得到了进一步增强，有效解决了RWR作为抗血栓制剂不稳定的问题。

技术领域

本发明涉及蛋白质多肽领域，具体地讲，涉及一种更加稳定的、活性更高的靶向识别血小板表面整合素α_IIbβ₃的小肽的制备及用途。

背景技术

心脑血管疾病如心肌梗死、脑梗塞是一种严重威胁人类健康的重大疾病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人以上，且呈现逐年递增和年轻化的趋势。心脑血管疾病 “发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多” （四高一多）的特点，已成为人类健康的主要威胁，其发生发展与动脉粥样斑块破裂、 血栓形成及血栓栓塞等因素密切相关。因此， 抗栓药物成为防治心血管疾病的重要基石。

抗栓是治疗各种血栓栓塞性疾病的核心，了解各类抗栓药物的作用机制以及新型抗栓药物的特点才能更好地预防和治疗心血管疾病。目前用于临床的血栓抑制剂有很多种。

1、一些溶栓药物如溶栓药尿激酶、链激酶，TPA等具有一定的溶解血栓作用，尤其在短时间内介入治疗无法实施的情况下，溶栓治疗能尽早地开放血管，使缺血心肌更早得到再灌注，从而减少梗死面积、改善患者预后。但溶栓治疗后早期和持续开通率相对冠脉介入治疗低，90分钟梗死相关血管的开通率为40%〜85%，溶栓后90分钟内梗死相关血管向前血流达TIMIG3级者约占20%〜60%。另外，溶栓治疗的出血的并发症是个不可忽视的问题；

2、目前常用的抗血小板药物包括环氧酶抑制药，以阿司匹林（缺点是出血、胃肠道反应和变态反应）为主要代表，通过肠道可以完全吸收；ADP受体拮抗药：如氯吡格雷（缺点是出血和胃肠道反应）和替格瑞洛（缺点是呼吸困难和皮下出血）；血小板α_IIbβ₃受体拮抗药：如阿昔单抗和替罗非班，目前是最强的抗血小板药物（一般只能从静脉或冠状动脉给药）；

3、抗凝药物：可以从各个途径阻断凝血途径，用于预防和治疗各种静脉和动脉血栓，代表性药物有华法林（缺点是治疗窗狭窄、需定期检测INR）和肝素（有诱发血小板减少的风险），肝素钠（容易导致出血、血小板减少和骨质疏松）；

4、口服抗凝药

近年来，起效快、安全性高、无需常规监测的新型口服抗凝药物不断涌现， 为临床提供了更为有效、方便、安全的选择。如达比加群酯（缺点是缺乏特异拮抗药，影响肾功能），利伐沙班（缺点是缺乏特异拮抗药，影响肝功能）和阿哌沙班（治疗窗狭窄）。

前面提到的多数抗栓药物普遍在临床得以应用，都或多或少存在用药量大，停药易反复、价格昂贵及需要多次给药的缺点，特别是除了血小板α_IIbβ₃受体拮抗药（阿昔单抗和替罗非班）外，多数的抗血小板聚集药只能阻止血小板活化途径中的一条通路，当某一特定通路被充分抑制时，血小板仍可通过其它途径活化，引起血小板聚集。