[发明专利]一种制备索利那新的不对称合成方法

权利要求书

1.一种索利那新的制备方法，其特征在于，包括步骤：

A-1:在惰性溶剂中，将式a化合物与N,N-二甲基磺酰胺进行反应，从而形成式I化合物；

A:在过渡金属Rh(I)和手性硫烯配体L催化下，在碱性水溶液和有机溶剂的混合体系中，式I化合物与有机硼试剂Ph-[B]反应，从而形成式II化合物；

所述的手性硫烯配体L具有如下结构式：

其中，R³为叔丁基或金刚烷基；n＝1；

B-1:在胺溶剂中，将式II化合物进行脱掉磺酰保护基的反应，从而形成式III化合物；

B-2:在惰性溶剂中，将式III化合物与R²OC(＝O)Cl反应，从而形成式IV化合物；

B-3:在惰性溶剂中，将式IV化合物进行脱掉羟基保护基的反应，从而形成式V化合物；

C:在惰性溶剂中，在Mitsunobu反应试剂存在下，将式V化合物进行关环反应，从而形成式VI化合物；

D:在惰性溶剂中，在碱性条件下，将式VI化合物与(R)-(-)-3-奎宁醇进行酯交换反应，从而形成索利那新；

上述各式中，R¹为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基；R²为C1-6烷基或取代的C1-6烷基或苯基，其中，所述取代是指被选自下组的取代基所取代：C1-4烷基、卤素、苯基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述的式I化合物与有机硼试剂的摩尔比为1:0.33～3。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述的有机硼试剂为苯硼酸、苯硼酐、苯基三氟硼酸钾、苯硼酸频哪醇硼酯或四苯硼钠；和/或所述的碱性水溶液为氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液或磷酸钾水溶液。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述的过渡金属Rh(I)为[Rh(coe)₂Cl]₂或[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述的有机溶剂选自下组：甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1,2-二氯乙烷，或其组合。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B-1中，所述的胺溶剂选自下组：正丁胺，1,3-丙二胺，乙二胺，或其组合。

7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C中，所述的Mitsunobu反应试剂为偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯与三苯基膦的等摩尔比组合。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C中，所述的式V化合物与Mitsunobu反应试剂的摩尔比为1:1～5。

9.一种式II化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

A:在过渡金属Rh(I)和手性硫烯配体L催化下，在碱性水溶液和有机溶剂的混合体系中，式I化合物与有机硼试剂Ph-[B]反应，从而形成式II化合物；

所述的手性硫烯配体L具有如下结构式：

其中，R³为叔丁基或金刚烷基；n＝1；

R¹为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基。