[发明专利]反式法尼基硫代水杨酸的应用

说明书

技术领域

本发明属于抗痴呆药物领域，具体涉及一种反式法尼基硫代水杨酸(Trans Farnesyl Thiosalicylic Acid/Salirasib，FTS)在制备抗痴呆药物中的应用。

背景技术

痴呆已被称为世界上当前的“流行病”之一，在发达国家被估计列为第四位最常见的死亡原因。所谓的老年性痴呆症，最常见的为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)。阿尔茨海默病是一种发生在老年期及老年前期以进行性认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病。随着世界人口进入老龄化，阿尔茨海默病的发病率快速上升，几乎每7秒钟就有一人患病，预测到2050年将增加到11540万人。但是，迄今仍然缺乏疗效显著和可靠、副作用少、维持疗效的抗痴呆药物。

阿尔茨海默病脑的主要特征性病理变化为大脑皮层萎缩，β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积，神经原纤维缠结，胆碱能神经系统损害，以及老年斑的形成。中枢胆碱能神经是构成学习记忆的重要生物学基础。海马的乙酰胆碱受体α7亚型(α7nACh)介导钙离子内流参与记忆的形成。AD脑中胆碱能神经元选择性退变。临床病理分析发现α7nACh受体在AD患者脑中的密度明显下降，且α7nACh受体水平降低与AD患者认知功能评分密切相关。Aβ能直接抑制α7nACh受体功能，损害突触传递和可塑性，提出α7nACh受体损害是AD早期认知障碍的重要病理机制。AD脑的神经细胞死亡,导致谷氨酸NMDA受体减少和功能降低也被认为是认知功能减退的关键病理机制。

Ras传导通路参与支气管哮喘、肿瘤等疾病的发生，因此Ras信号通路被作为抗肿瘤和治疗支气管哮喘的靶标。反式法尼基硫代水杨酸(Trans Farnesyl Thiosalicylic Acid/Salirasib，FTS)是一种新型的Ras抑制剂。FTS能模拟Ras的幾基末端法尼半胱氨酸，将活化Ras从它的膜镶嵌结构域上移去从而发挥Ras抑制功能。FTS对结合活化GTP的Ras具有明显的选择性抑制作用。在动物实验中，FTS无明显毒性或不良副作用。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一种反式法尼基硫代水杨酸(FTS)在制备抗痴呆药物中的应用。

技术方案：反式法尼基硫代水杨酸在制备抗痴呆药物中的应用。。

所述反式法尼基硫代水杨酸(FTS)的结构为

FTS别名为2-[[(2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-基]硫代]苯甲酸；

分子式：C₂₂H₃₀O₂S，分子量：358.54。

有益效果：反式法尼基硫代水杨酸(FTS)对老年性痴呆，阿尔茨海默病认知障碍具有明显的改善作用。具体的说，(1)在阿尔茨海默病模型小鼠，FTS经口腔或腹腔注射处理都能改善模型小鼠的认知功能障碍，(2)FTS能减少Aβ的神经毒性，减少神经细胞死亡，(3)FTS能恢复阿尔茨海默病模型小鼠海马脑区的突触传递效应和长时程增强诱导，(4)FTS经口腔、腹腔注射或细胞孵育能剂量依赖地增强小鼠海马脑区的突触传递效应和长时程增强诱导。(5)FTS增强神经细胞谷氨酸NMDA受体的活性；(6)FTS增强神经细胞α7nACh的活性。

附图说明

图1为FTS连续20天进行APP/PS1小鼠腹腔注射后，，(A-D))Morris水迷宫隐蔽平台的逃避潜伏期；

图2为Morris水迷宫空间探索时的各象限游泳时间百分比；

图3为“Y“迷宫的进臂交替率(％)；

图4-A为海马CA1区的突触传递功能；

图4-B为海马CA1区的长时程增强(LTP)诱导。*P<0.05和**P<0.01vs.野生型小鼠；#P<0.05和##P<0.01vs.APP/PS1小鼠。

图5为FTS连续14天进行Aβ_25-35小鼠腹腔注射后，(A-D)Morris水迷宫隐蔽平台的逃避潜伏期；

图6为Morris水迷宫空间探索时的各象限游泳时间百分比；

图7为“Y“迷宫的进臂交替率(％)；

图8为海马CA1区神经细胞的计数；

图9为海马CA1区的突触传递功能和长时程增强(LTP)诱导。*P<0.05和**P<0.01vs.对照组小鼠；#P<0.05和##P<0.01vs.Aβ_25-35小鼠。