[发明专利]经口腔黏膜给药的含人甲状旁腺激素的药物组合物

说明书

本发明涉及经口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素的药物组合物，包括高浓度的人甲状旁腺激素、吸收促渗透剂、黏膜吸附剂、增稠剂、缓冲液、抗氧化剂和稳定剂，所述的药物组合物具有优良的稳定性、渗透吸收性、生物学活性，且生物利用度高，配方安全无毒。本发明还提供了所述的药物组合物的制备方法，及其在制备治疗和/预防骨质疏松症药物中的用途，该药物组合物使用方便，使用过程无毒无刺激，用药起效快，可显著提高了患者临床用药的依从性。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，更具体的，本发明涉及一种经口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素的药物组合物及其制备方法，以及该药物组合物在治疗和/或预防骨质疏松症方面的用途。

背景技术

骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破环而导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的常见的全身性疾病，已严重威胁着中老年人群，尤其是绝经后女性的身体健康。目前，全世界约有2亿以上人群患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第六位。我国骨质疏松患者居于世界首位，约9000万人，其发生率在50岁以上的人群中约为15.7％，在60岁以上的人群中约56％，其中绝经后妇女发生率高于男性，为60～70％，一般发生在妇女绝经后的5～10年内。随着社会老龄化的发展，骨质疏松症的发病率呈上升趋势，预计到2050年将增加到2.21亿。

甲状旁腺激素(Parathyroid Hormone，PTH)是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的一种单链多肽激素，成熟PTH含有84个氨基酸残基，是人体内调节钙磷代谢及骨转换最为重要的激素之一，小剂量间断给药能提高骨密度、改善骨质量、降低骨折的发生率。研究表明，N端片段PTH(1-34)保留了PTH完整肽段的生物学活性，可促进骨生长而有效治疗骨质疏松症，临床应用中多采用PTH(1-34)治疗骨质疏松疾病。目前市售的人重组PTH(rhPTH(1-34))注射液(Teriparatide，特立帕肽)需每日皮下注射，频繁注射易造成患者在身体心理与经济上的极大负担，影响患者给药的依从性。因此，改变给药方式是提高蛋白质和多肽类药物给药依从性的方式之一。

黏膜给药作为较常见的给药方式，具有给药方便，药量可控，患者依从性高等优点，常用的粘膜给药方式包括:口腔、鼻腔、直肠、眼等部位粘膜等，口腔黏膜给药则是粘膜给药的重要途径之一。成年人口腔黏膜面积约200cm²，具有丰富的毛细血管，药物可以通过毛细血管直接进入体循环，避免胃肠道蛋白酶和酸的降解作用及肝脏首过效应，提高患者依从性的同时使药物能更好的被吸收，并达到预期的治疗效果，因此经口腔黏膜给药是蛋白质和多肽药物给药方式的重点研发方向之一。

由于口腔黏膜特有的生物学特性，如上皮屏障、上皮内屏障、基底膜屏障等作用，使得口腔黏膜给药的渗透系数较低，一般药物难以通过口腔黏膜进入血液循环，以蛋白质和多肽药物为代表的大分子药物尤为明显；此外，口腔内上皮表面分泌的黏液及口腔唾液、酶和免疫蛋白等生理环境，对蛋白质和多肽药物构成了酶屏障和扩散屏障。因此，蛋白质和多肽药物的生物利用度较低，是该类药物实现口腔黏膜给药首先需要克服的技术难点。尽管口腔黏膜给药系统已经得到了广泛的研究，但是针对蛋白质和多肽类药物的口腔黏膜给药系统进展缓慢，目前还未有上市的经口腔黏膜吸收的蛋白质或多肽类药物。

现有技术未公开rhPTH(1-34)口腔黏膜给药信息，可知rhPTH(1-34)作为一种生物大分子多肽药物，在口腔粘膜给药过程中受口腔黏膜结构和口腔生理环境的影响较大，不易通过口腔黏膜直接被吸收进入血液循环中，采用口腔黏膜给药存在较大技术困难。因此获得一种经口腔黏膜给药并能获得预期治疗效果的rhPTH(1-34)的制剂，是现有技术未解决的技术问题。

发明内容

本发明的第一个目的在于从解决现有技术的不足出发，首创一种可用于口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素rhPTH(1-34)的药物组合物，该药物组合物有效成分可以透过口腔黏膜，具有渗透吸收性高的特点，有利于提高药物生物利用度，可以实现人甲状旁腺激素rhPTH(1-34)口腔黏膜给药。