[发明专利]一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种无定型的替米沙坦‑戊二酸共晶及其制备方法和应用。共晶中替米沙坦和戊二酸的摩尔比为1:1，采用研磨法制备。本发明的无定型的替米沙坦‑戊二酸共晶较原料和共晶晶型溶解性能有很大提高，且制备方法简单。本发明制备的无定型的替米沙坦‑戊二酸共晶，溶解度高于原料替米沙坦，有利于提高药物的生物利用率，且生产过程中所需设备以及生产方法都比较简单，涉及的反应条件温和，过程中没有有毒试剂的添加，操作简单，重现性好，生产成本低。

技术领域

本发明涉及无定型的替米沙坦与戊二酸的共晶及其制备方法，本发明还涉及包含无定型的替米沙坦与戊二酸共晶的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

替米沙坦(Telmisartan)，化学名称为：4’-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑基甲基]联苯基-2-羧酸，分子式：C₃₃H₃₀N₄O₂，分子量：514.63，结构式为如下式I所示：

替米沙坦(Telmisartan)属于降血压药物，由德国BoehringerIngelheim制药公司研制，1991年获准得过专利EP502314,1998年11月首先批准在美国上市，而后又在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国等国上市。替米沙坦是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过替代血管紧张素Ⅱ受体与血管紧张素Ⅰ受体亚型(一直的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合，而起到降血压的作用。

替米沙坦(CAS号No.144701-48-4)，在常温下为白色或者类白色无臭的结晶粉末；很难溶解在水中，在pH值为3-9的水溶液中几乎不溶，溶于强碱，略溶于强酸(盐酸除外)，熔点为183-269℃。替米沙坦主要用于治疗原发性高血压，它既可以单独使用，也可以与其他抗高血压药物联合使用。

迄今为止人们已经发现替米沙坦至少有三种不同晶型，它们分别是无水形式的A和B，溶剂化形式的C。晶型A在269±2℃时有个明显的吸热效应和替米沙坦的同成分熔融，热重分析到300℃都没有明显的重量损失(300℃之后替米沙坦熔解)。晶型B在183±2℃时有另外一个明显的吸热效应，说明了亚稳态的晶型B的熔点小于稳态的晶型A并且溶解后可以重结晶为稳态的晶型A。晶型C的DSC结果表明：在100和150℃有两个明显的吸热峰值；总共大约有5.3％的重量损失，而它们的TG分析结果表明：2.3％是水分的丢失，剩余的为甲酸(气相色谱分析)，可以推测溶剂形式化合物晶型C可能的比例为3:2:1，所以分子式为：C₃₃H₃₀N₄O₂×1/3HCOOH×2/3H₂O。X射线衍射图也表明晶型A一般优于晶型B。A、B和C三种晶型的红外图谱在X-H伸缩振动区域相似，然而，在指纹区域他们之间有很大的不同。

W000/43370公开了替米沙坦的两种晶型，多晶型A和多晶型B，通过将替米沙坦溶于甲酸及一种有机溶剂中加热溶解后，然后加入碱，在室温冷却使之沉淀析出得到。该方法成本较高，并且过滤产物时容易析出A晶型，难以得到较纯的B晶型。

EP03059327公开了一种无定型的替米沙坦组合物的制备方法，该发明将替米沙坦溶于一种碱性溶液后，通过高温下的喷雾干燥方法得到替米沙坦的组合物。但是难以得到单纯的替米沙坦无定型，并且喷雾法的成本高，每次喷雾干燥的量较小，生产成本较高。

CN104557724A公开了一种可得到较单一的无定型替米沙坦的方法。通过将替米沙坦溶于毒性很小的有机溶剂制备而得，制备方法安全，可操作性强，且得到的产物晶型单一。