[发明专利]两种含氮杂环酯类化合物在制备抗肠道病毒71型药物中的应用

说明书

本发明属于抗病毒药物领域。提供了2种含氮杂环酯类化合物在制备抗肠道病毒71型（EV71）药物中的应用。所述含氮杂环酯类化合物为式WY209,WY210所示的化合物。通过新型含氮杂环酯类化合物对于EV71抑制活性研究实验，WY209、WY210抑制EV71在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应（CPE），增强细胞存活率，降低子代病毒产量，并可抑制EV71感染导致的宿主细胞凋亡。表明这些含氮杂环酯类化合物有制备抗EV71病毒药物的潜力，这些化合物合成工艺简单，经济快速，易于大规模生产，具有临床应用前景。

技术领域

本发明属于抗病毒药物领域，具体涉及两种含氮杂环酯类化合物在制备抗肠道病毒71型的药物中的应用。

背景技术

肠道病毒71型(EV71)是小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，是引起婴幼儿手足口病的最主要病原体之一，有时伴有严重的中枢神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎，脑炎，脊髓灰质炎样麻痹，神经性心肺衰竭等，甚至导致死亡。自1974年首次报道以来，EV71感染性疾病已在世界范围内多次爆发与流行，在亚太地区尤其是我国形势严峻。鉴于手足口病的传播流行给我国人民生命和健康带来的极大危害，我国政府已于2008年将手足口病列为丙类传染病纳入管理，并制定一系列相关法律法规，严控手足口病的流行传播。目前对于由EV71感染的疾病治疗没有特效药物，相关的疫苗于2015年才上市，其预防效果还有待进一步调查。因此开发特异有效的抗EV71药物势在必行。

酯类化合物是一类重要的精细化工产品，广泛应用于药物、材料、食品、增塑剂、溶剂等化工行业。本申请人所在项目组自主合成了上述两种具有新型结构的含氮杂环酯类化合物，并于2015年在期刊Tetrahedron Letters公开了这几种芳香酯化合物的制备方法。未对其生物学活性进行评价。

发明内容

本发明的目的是提供含氮杂环酯类化合物在制备抗肠道病毒71型的药物中的应用，所述的含氮杂环酯类化合物WY209、WY210，其结构式如下式：

本发明在细胞水平发现WY209、WY210可以强烈抑制EV71病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率，降低子代病毒产量，并且可以抑制病毒感染引起的细胞凋亡。

本发明的第二个目的是提供一种抗肠道病毒71型的药物，包含有效剂量的作为活性成份的化合物WY209、WY210中的任意一种，或它们的盐，和药学上可以接受的载体。

进一步地，所述药物制剂是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。

由此表明化合物WY209、WY210有制备抗EV71感染的特异治疗药物的潜力，具有临床应用前景。

本发明的含氮杂环酯类化合物的制备，参照文献Tetrahedron Letters 2015，56，6136–6141的方法，具体以过渡金属钯为催化剂，在吡啶的邻位诱导作用下，在芳环的邻位用高价碘苯作用，进行芳酰氧基化，得到最终酯化产物。

本发明具有以下优点：

1、这些化合物合成原料价格低廉，易于购得；合成工艺简单，经济快速，易于大规模生产推广。

2、从结构相似的化合物中寻找抗EV71药物，易于通过构效关系探讨确认其作用靶点，为进一步药物开发提供有价值的导向作用。

附图说明

图1是化合物WY209和WY210对于EV71作用的RD细胞存活率的影响。

图2是WY209和WY210对于EV71引起的RD细胞CPE的抑制效应。

图3是WY209和WY210对于EV71引起的RD细胞凋亡的抑制作用。