[发明专利]吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒B3型的药物中的应用

说明书

本发明属于抗病毒药物技术领域，涉及新型吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒B3型（CVB3）的药物中的应用。所述吡啶杂环酯类化合物为式WY89，WY94，W95、WY96和WY97所示的化合物。通过抗CVB3活性研究实验，WY89，WY94，W95、WY96和WY97抑制CVB3在宿主细胞Hep‑2上产生的细胞病变效应（CPE），增强细胞存活率，降低子代病毒产量，抑制CVB3感染引起的宿主细胞凋亡。表明这些新型吡啶杂环酯类化合物有制备抗CVB3感染的特异治疗药物的潜力，这些化合物合成工艺简单，经济快速，易于大规模生产，具有临床应用前景。

技术领域

本发明属于抗病毒药物领域，具体涉及吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒B3型的药物中的应用。

背景技术

柯萨奇病毒(Coxsaekievirus)是小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，其感染可引起多种疾病，如手足口病、无菌性脑膜炎、脑炎、心肌炎、流行性肌炎痛、疱疹性咽峡炎等。已报道的CV共有29个血清型，根据其对乳鼠的致病特点及对细胞敏感性的不同，可将其分为A和B两组，即CVA(CVA1-22,24)和CVB(CVB1-6)。以CVBs的感染最为常见，其中CVB3是CVB六个血清型中致病性最强的一型，是病毒性心肌炎最主要的致病原因。据美国疾病预防控制中心(CDC)统计数据发现，CVB(1-6型)每年可导致约500万人患肠道系统疾病，其中10％-20％是由CVB3引起的急性心肌炎。近年来CVB3引起手足口病的趋势也在上升，在我国也有很多CVB3引发疾病流行的报道。目前对于柯萨奇病毒感染无特效药物，临床尚无有针对性的治疗手段。很多研究者找到了众多在体内外具有抑制CVB3活性的化合物，但是这些基本还处于实验室试验的初级阶段，距离在临床上的实际应用还比较遥远。因此开发特异有效的抗CVB3药物势在必行。

酯类化合物是一类重要的精细化工产品，广泛应用于药物、材料、食品、增塑剂、溶剂等化工行业。本申请人所在项目组自主合成了上述系列新型吡啶杂环酯类化合物，并于2015年在期刊Tetrahedron Letters公开了这几种芳香酯化合物的制备方法。未对其生物学活性进行评价。

发明内容

本发明的目的是提供吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒B3型的药物中的应用，所述的吡啶杂环酯类化合物WY89、WY94、W95、WY96、WY97，其结构式如下式：

本发明在细胞水平发现WY89，WY94，W95、WY96和WY97可以强烈抑制CVB3病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率，降低子代病毒产量，并且可以抑制病毒感染引起的细胞凋亡，显示出强的抑制CVB3病毒在宿主细胞内复制增殖的效应。

本发明的第二个目的是提供一种抗柯萨奇病毒B3型的药物，包含有效剂量的作为活性成份的化合物WY89、WY94、WY95、WY96、WY97中的任意一种，或它们的盐，和药学上可以接受的载体。

进一步地，所述药物制剂是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。

由此表明化合物WY89、WY94、WY95、WY96、WY97有制备抗CVB3感染的特异治疗药物的潜力，具有临床应用前景。

本发明的系列新型吡啶杂环酯类化合物的制备，参照文献Tetrahedron Letters2015，56，6136–6141的方法，具体以过渡金属钯为催化剂，在吡啶的邻位诱导作用下，在芳环的邻位用高价碘苯作用，进行芳酰氧基化，得到最终酯化产物。

本发明具有以下优点：

1、这些化合物合成原料价格低廉，易于购得；合成工艺简单，经济快速，易于大规模生产推广。

2、从结构相似的化合物中寻找抗CVB3的药物，易于通过构效关系探讨确认其作用靶点，为进一步药物开发提供有价值的导向作用。