[发明专利]一种二氟泼尼酯的制备方法

权利要求书

1.一种二氟泼尼酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一：合成中间体二

将氢化可的松-21-醋酸酯加至反应容器内，加入DMF和吡啶，搅拌，固体不溶，缓慢升温至40-60℃，滴加甲磺酰氯，加毕后呈淡黄色浑浊液，升温至60-100℃，反应液先变澄清后变棕色浑浊，反应1-3h，监控反应结束，停止加热，降至室温，加至甲醇中析晶，降温至-5-5℃搅拌后过滤，得到白色的固体中间体二，4，9(11)-二烯孕甾-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯；

步骤二：合成中间体三

将中间体二与DMAP、吡啶以及乙腈加至反应容器中，加入丁酸酐，搅拌，升温至60-100℃反应20-30h后监控反应结束，降至室温，浓缩乙腈，降至室温搅拌0.5-2h后过滤，用少量溶剂洗涤，得到白色的固体中间体三，4，9(11)-二烯-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯

步骤三：合成中间体四

将中间体三与二氧六环加至反应容器中，氮气置换，加入DDQ以及叔丁基二甲基氯硅烷，室温条件下搅拌反应过夜，监控反应结束，浓缩二氧六环，用DCM溶解，过滤不溶物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕色油状物，柱层析得到白色的固体中间体四，孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯；

步骤四：合成中间体五

将中间体四与乙酸异丙烯酯加至反应容器中，缓慢滴加浓硫酸，滴毕搅拌10-30min后升温至60-100℃反应0.5-3h，监控反应结束，降温至30-40℃，加入三乙胺淬灭反应，加入水，用EA萃取2-6次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA得到棕色油状物，柱层析后得到白色的固体中间体四，孕甾1，3，5，9(11)-四烯-3，20-二酮-3，21-二乙酸酯-17α-丁酸酯；

步骤五：合成中间体六

将中间体五与乙腈加至反应容器中，降温至-10-5℃，加入Selectfluor试剂与乙腈的混合物，加毕，保温搅拌反应3-6h，监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到淡棕黄色固体；将所得固体与乙酸加至另一容器内，通入HCl气体，直至固体完全溶解，继续搅拌反应4-6h，监控反应结束，加入水析晶，过滤，得到棕色的固体中间体六，孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-6-氟-17α-丁酸酯；

步骤六：合成中间体七

将中间体六与二氧六环加至反应容器中，加入高氯酸，搅拌，缓慢加入NBS，溶液澄清，室温条件下反应3-8h，监控反应结束，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到中间体七，6α-氟-9β-溴-11β-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯；

步骤七：合成中间体八

将中间体七与丙酮加入反应容器中，加入无水碳酸钠，升温至回流反应过夜，监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到棕色油状物，柱层析得到白色的固体中间体八，6α-氟-9β，11β-环氧-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯；

步骤八：合成二氟泼尼酯

将中间体八与聚四氟乙烯加至反应瓶中，降温至-30-20℃，加入HF吡啶溶液，保温搅拌反应2-6h，监控反应结束，用20％氢氧化钠溶液调pH至7-8，再用酸洗，饱和食盐水洗，分出DCM层，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕黄色油状的液体，柱层析得到白色固体成品二氟泼尼酯，6α，9α-氟-11β-羟基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯。

2.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯的制备方法，其特征在于，在步骤一中，将氢化可的松-21醋酸酯加入到三口反应瓶中，加入DMF和吡啶，搅拌，固体不溶，缓慢升温至50℃，滴加入甲磺酰氯，升温至80-85℃，反应1-3h，TLC监控反应结束，停止加热，降至室温，降至加至甲醇中析晶，降温至0℃搅拌1h后过滤，得到白色的固体中间体二，其中，氢化可的松-21醋酸酯与甲磺酰氯的摩尔当量为1∶1.2-2.8，吡啶的摩尔当量为3-5，DMF为5ml/g-15ml/g。