[发明专利]一种8-氮杂香豆素的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及一种8‑氮杂香豆素的合成方法，具体是：以3‑取代的吡啶或喹啉氮氧化物为原料，乙酸酐为溶剂，碳酸钾为碱，加热条件下，反应得到8‑氮杂香豆素类化合物。该方法具有操作简便，试剂便宜易得，反应选择性高，底物适用性广，产率高等优点。本发明首次运用该方法得到了一系列8‑氮杂香豆素类化合物，在建立该类化合物库的合成应用方面具有广阔的前景。在合成的8‑氮杂香豆素类化合物中选取几个进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，实验发现对人白血病细胞(K562)及肝癌细胞(HepG2)有抑制活性。

技术领域

本发明属于新化合物合成和药物应用领域，涉及8-氮杂香豆素类化合物，包括合成、评价及应用。

技术背景

香豆素，又称1,2-苯并吡喃酮，是一种用途广泛的香料。研究表明：香豆素具有广泛的药理作用，如抗肿瘤、抗艾滋病、抗细菌、抗凝血、抗氧化、增强人体免疫功能，光敏等作用，具有潜在的药用价值，因而被广泛应用于农业，医药，制药等行业。但经典的香豆素类化合物具有水溶性差的明显缺点，限制了其应用。虽然可以通过在底物母体上引入水溶性基团而提高水溶性，但由于引入多余的官能团往往造成化合物活性降低，此外增加了成本。氮杂香豆素是香豆素的电子等排体，但由于结构中含有吡啶环而具有较好的水溶性，且有文献报道该类化合物具有比香豆素更好的光化学性质。因此，开发氮杂香豆素类化合物的合成方法受到许多化学家的关注。

1978年，Ronald L.Atkins等人用von Pechmann反应，以2,6-二羟基吡啶为原料，乙醇为溶剂，与乙酰乙酸乙酯在加热条件下反应合成4-甲基-7-羟基-8-氮杂香豆素。该反应条件较为苛刻,反应时间长,收率很低。此外，该方法仅能合成7-位具有给电子基的8-氮杂香豆素类化合物，限制了其应用。1993年，D.Billeret等以4-羟基-3-吡啶醛为原料，首先用Knoevenagel-Doebner反应条件得到反式-4-羟基-3-吡啶丙烯酸，再在吡啶盐酸盐高温条件下脱水关环得到6-氮杂香豆素。该反应需要高温,且收率较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种8-氮杂香豆素的合成方法，本方法是以氮氧化物为底物，乙酸酐为溶剂，碳酸钾为碱，在120～140度下，反应生成8-氮杂香豆素类化合物。本方法具有操作简便，反应选择性高，底物适用性广，产率高等显著优点。此外，该类化合物水溶性显著提高，相关抗肿瘤活性研究发现其活性并未降低，甚至有提高。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一类8-氮杂香豆素类化合物的结构，结构通式如下：

其中，R₁为取代的氢、芳基或烷基，R₂为在吡啶环4,5,6位取代的氢，卤素，硝基，芳基，羧基，三氟甲基，酯基，烷基或烷氧基，R₃为在喹啉环4,5,6,7,8位取代的氢，卤素，硝基，芳基，羧基，三氟甲基，酯基，烷基或烷氧基。R₃和R₄为氢原子，或者碳原子并与所连接的吡啶环上的两个碳形成5-7元芳香环或芳香杂环；

化合物I是通过以下合成路线得到的：

该反应所用的溶剂为乙酸酐。反应温度为120～140度，反应时长为6～14小时。

氮氧化物(II)是通过以下合成路线得到的：

即以III为原料，在醋酸钯催化下，与丙烯酸甲酯类化合物发生Heck反应得到IV，IV在碱作用下水解得到羧酸V，再用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到II。

已合成的8-氮杂香豆素类化合物的命名与结构如下表所示：

表1一类8-氮杂香豆素类化合物