[发明专利]一种体内原位载药水凝胶载体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种体内原位载药水凝胶载体及其制备方法和应用。本发明的一种体内原位载药水凝胶载体PLGA–PEG–PLGA，所述水凝胶载体由丙交酯LA、聚乙二醇PEG和乙交酯GA聚合而成；其中，PLGA与PEG的数均分子量之比为1.5‑3：1，LA与GA的摩尔比为3‑5:1。本发明的体内原位载药水凝胶载体通过包埋促骨生长因子，可模拟自然骨髓充填于多孔人工骨支架中，模拟骨折修复过程中重要讯息因子的释放，在改善脊柱融合、骨不连、骨缺损修复等领域具有极好的应用。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种体内原位载药水凝胶载体及其制备方法和应用。

背景技术

利用材料包埋药物延缓药物释放，提高药物疗效及靶向作用已经广泛应用于临床。其中，BMP-2已广泛用于临床上脊柱椎间融合，骨不连，大段骨缺损修复等等，展现了其替代自体骨修复的巨大潜力。但是目前PDA批准的可用于临床的BMP-2产品“BMP-2+ACS”存在溶液状态的BMP-2粘附性差导致周围播散导致异位骨化等并发症，此外为弥补体内快速降解及酶解作用提高BMP-2效应,BMP-2超生理剂量使用(mg/ml)导致成骨质量差、骨囊肿、脂肪形成等副作用，因此亟需开发一种不影响因子活性，又能控制因子缓慢释放的载体。已有较多的细胞因子载体报道，他们往往只能够延长BMP-2释放时间几天，还达不到BMP-2等细胞因子在自然骨折中的病理生理释放时间(3周)；此外有关multi-barrier carrierstructures,e.g.,hierarchical structure[25],core-shell structure[26]andnanoparticleembedded structure[27].等探索显示了控制因子释放较长时间，但是要控制因子在负重部位人工骨支架中的三维时空释放还面临挑战。

可注射温敏水凝胶(PLGA-PEG-PLGA)逐渐显示了其在药物释放领域中的巨大潜力，该系列水凝胶可于室温环境下与细胞因子均匀混合并可注射体内，而在较高温度(30℃，包括体温)时包埋细胞因子形成原位载药凝胶。文献(俞麟，Biomaterials，2013，Along-acting formulation of a polypeptide drug exenatide in treatment ofdiabetes using an injectable block copolymer hydrogel；Biomater.Sci.,2013，Thethermogelling PLGA–PEG–PLGA block copolymer as a sustained release matrix ofdoxorubicin)已利用该系列水凝胶包埋肿瘤化疗药物、胰岛素等领域应用并取得较好效果。文献(许国华，3D Artificial Bones for Bone Repair Prepared by ComputedTomography-Guided Fused Deposition Modeling for Bone Repair.ACSAppl.Mater.Interfaces，2014；Sol–gel derived mesoporous 58S bioactive glasscoatings on AZ31magnesium alloy and in vitro degradation behavior，Surface andCoatings Technology，2014；中国专利CN102532585B，硫酸软骨素交联胶原蛋白/羟基磷灰石复合支架材料的制备方法)公开发表了关于组织工程骨的改进，如临床使用的骨水泥、椎间融合器等仅仅起到机械支撑作用，可能导致融合率差等缺陷。

目前，尚未见可用于仿生人工骨髓支架的体内原位载药水凝胶载体的相关文献报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种体内原位载药水凝胶载体及其制备方法和应用。

本发明的主要技术方案是：