[发明专利]一种制备抗艾滋病药物利托那韦的方法有效
| 申请号： | 201611203376.8 | 申请日： | 2016-12-23 |
| 公开（公告）号： | CN106749084B | 公开（公告）日： | 2019-07-23 |
| 发明（设计）人： | 白跃飞;吴晓璟;周宏;皮昌桥;刘丹;冯妍;韩晓丹;于河舟;周凯 | 申请（专利权）人： | 东北制药集团股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D277/28 | 分类号： | C07D277/28 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 110027 辽宁省*** | 国省代码： | 辽宁;21 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 氨基 利托那韦 噻唑基 投料 制备 制备抗艾滋病 反应时间短 后处理 氨基羰基 氮气保护 工作效率 甲氧羰基 溶剂条件 药物合成 羟基己烷 酰胺反应 二苯基 副产物 缩合剂 药物利 异丙基 有机碱 有效地 缬氨酸 机碱 收率 洗涤 合成 应用 | ||
1.一种制备抗艾滋病药物利托那韦的方法，其特征在于：在一定的温度、有机碱和有机溶剂条件下,以HATU作为缩合剂，N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷进行成酰胺反应,再经一定的后处理得利托那韦；
所述成酰胺反应的时间为0.5-3h；
所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为1-3:1；
所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与HATU的摩尔比为1:0.9-1.3；
所述的成酰胺反应的温度为40-50℃；
所述有机碱选自二乙胺；
所述有机溶剂选自氯仿、丁酮中的一种或几种；
所述后处理的方法为采用碳酸氢钠和纯化水依次洗涤反应液,最后采用单一乙酸乙酯进行结晶。
2.根据权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述成酰胺反应的时间为0.67-1h。
3.根据权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为1.9-2.2:1。
4.根据权利要求3所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为2.0:1。
5.根据权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与HATU的摩尔比为1:1.0-1.1。
6.根据权利要求5所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与HATU的摩尔比为1.0:1。
7.根据权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述的成酰胺反应的温度为41℃。
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