[发明专利]氧氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种氧氟沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物，其化学结构通式如下所示：式中，取代基Ar为苯环、取代苯环、吡啶环、呋喃环或噻吩环。本发明还公开了上述氧氟沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法和应用。本发明氧氟沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物实现了三环氟喹诺酮骨架、席夫碱亚胺及硫脲等三种优势药效团的拼合，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性、降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于新药发现与创新药物合成技术领域，具体涉及一种氧氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物、其制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

新药创新起源于先导物的发现，而基于优势药效团骨架的拼合构建先导物分子是最经济和有效的策略。由醛或酮与氨基硫脲类构建的缩氨基硫脲类衍生物因其与大分子或金属离子易产生配合物或螯合作用而表现出广泛的药理活性备受关注。然而，构建缩氨基硫脲分子的醛或酮多为常见的苯类或杂环芳香类的醛和酮，而对喹啉醛，尤其是氟喹啉酮醛类形成的缩氨基硫脲类目前尚未见报道。另一方面，喹啉优势药效团骨架不仅是重要天然产物生物碱，如奎宁和喜树碱类的重要结构单元，也是抗菌氟喹诺酮类药物的药效团骨架。同时，氟喹诺酮类药物因有亲水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟喹诺酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。为此，将氟喹诺酮C-3羧基转化为甲酰基形成相应的氟喹诺酮C-3醛，然后与氨基硫脲类缩合，进而实现喹啉骨架与缩氨基硫脲药效团间的拼合，以期达到不同结构药效团间的活性叠加，从中发现具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮候选化合物。

发明内容

为此，本发明的目的是提供一种氧氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类类衍生物，其具有抗肿瘤的作用和功效，同时还提供了上述氧氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种氧氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，其化学结构通式如式Ⅰ所示：

其中，取代基Ar为苯环、取代苯环、吡啶环、呋喃环或噻吩环。

上述的氧氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，其结构式具体如下所示：

上述氧氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，以式II所示的氧氟沙星为原料制备而成；具体制备步骤如下：

1)将式II所示的氧氟沙星与水合肼进行肼解反应制得式III所示的氧氟沙星酰肼；

2)将式III所示的氧氟沙星酰肼与铁氰化钾在氯仿的氨水碱性介质中常温反应8～12小时，分出有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制得式IV所示的中间体氧氟沙星醛粗品，直接用于下步反应。

3)将式V所示的芳香胺类与二硫化碳缩合为式VI所示的芳氨基二硫代甲酸铵，与氯乙酸钠缩合得到式VII所示的S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐，然后与水合肼发生取代反应，经后处理可得式VIII所示的4-芳氨基硫脲类衍生物。

4)将式IV所示的氧氟沙星醛粗品与式VIII所示的4-芳氨基硫脲类衍生物在无水乙醇回流发生缩合反应，待反应完全后经处理即可制得式I所示的氧氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物；

其中，取代基Ar为苯环、取代苯环、吡啶环、呋喃环或噻吩环。