[发明专利]抗菌脂肽bacaucin衍生物及其在抑制细菌感染中的应用

说明书

本发明公开了抗菌脂肽bacaucin衍生物及其在抑制细菌感染中的应用。本发明公开的抗菌脂肽bacaucin衍生物为序列表中SEQ ID No.4和SEQ ID No.9‑18所示的多肽或其衍生物。实验证明，本发明中的Bacaucin衍生物对细菌具有抑制作用。尤其是Bacaucin‑1对金黄色葡萄球菌具有特异性的抑制作用，最小抑菌浓度为4μg/mL；且对Vero，HEp‑2和A549无细胞毒性作用，不具有溶血性，具备较好的组织相容性，对斑马鱼胚胎无毒性作用。Bacaucin衍生物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抑制作用。表明，Bacaucin衍生物可以用来抑制细菌。

技术领域

本发明涉及生物技术领域中，抗菌脂肽bacaucin衍生物及其在抑制细菌感染中的应用。

背景技术

抗生素的大规模使用始于20世纪40年代，在治疗细菌感染中起到决定性作用，挽救了无数生命。由于低剂量抗生素对动物生长具有促进作用，一些抗生素被添加到饲料中用作抗菌促长剂(antibiotic growth promoter,AGP)在世界范围内广泛应用。在以规模化、集约化为特征的现代化养殖业中，抗生素在动物疫病防控中发挥着无可替代的作用，保障了充足的肉、蛋、奶等食品供应。特别是在我国养殖业管理水平偏低，集约化程度不高的情况下，抗生素在减少动物发病、降低死亡率、促进生产、减少病原菌排放和改善公共卫生等方面发挥了极其重要的作用。但是由于长期以来抗生素的大量使用，细菌耐药性问题日益突出，特别是近年来，面对一波又一波超级耐药菌的侵袭，人类逐渐到了面临细菌感染而无药可用的窘境。例如，2011年南亚发现能产生NDM-1的革兰氏阳性细菌和以前未见报道的致病菌志贺氏菌和霍乱弧菌，2011年北美发现与环境相关的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)和2015年中国发现携带MCR-1的大肠杆菌，这些超级耐药菌的不断出现对整个人类疾病的治疗和预防带来了巨大的挑战。正是由于迅速产生的细菌耐药性和新型抗生素研发的巨大投入，减少畜牧生产过程中抗生素使用量的呼声越来越高。为确保养殖业持续发展，新型抗生素或抗生素替代品的开发势在必行。目前用于畜牧业的抗生素替代品主要包括有机酸、酶制剂、低聚糖、中草药和微生态制剂等，但这些替代品不仅生产成本高，而且在实际生产中效果亦不是很理想。从上个世纪70年代开始，新型抗生素的的研发速度不断下降，这主要是相同来源的细菌能产生新型抗生素的比例逐渐减小。目前世界范围内都掀起了寻找新型抗菌物质的热潮，如开放式抗菌药物发现组织(CO-ADD)发起了全球搜寻新抗生素项目，邀请全球化学家提交自己的化合物，进行抗菌活性筛查，旨在与超级细菌的赛跑中早日寻找到下一代抗生素。

小分子多肽类化合物，因其良好的抗菌活性、独特的抗菌机制受到越来越多的关注。然而目前大多数的小分子多肽的抗菌性只局限于体外抗菌活性，对热或酸碱的稳定性较差，对蛋白酶的稳定性较差，大大限制了其在体内的活性和在疾病治疗领域的应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何抑制细菌的生长。

为解决上述技术问题，本发明首先提供了一种具有抑制细菌生长的bacaucin衍生物；bacaucin的化学结构式如式1所示；

所述bacaucin衍生物为名称为bacaucin-1、bacaucin-6、bacaucin-7、bacaucin-8、bacaucin-9、bacaucin-10、bacaucin-11、bacaucin-12、bacaucin-13、bacaucin-14或Bacaucin-15的物质；

所述bacaucin-1为a1)或a2)；

a1)氨基酸序列是SEQ ID No.4的多肽；

a2)将SEQ ID No.4的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加得到的多肽；

所述bacaucin-6为b1)或b2)；