[发明专利]一种甲磺酸齐拉西酮的纯化及制备方法

说明书

本发明公开了一种甲磺酸齐拉西酮的纯化方法，包括以下步骤：(1)取甲磺酸齐拉西酮粗品，升温溶于四氢呋喃和水组成的混合溶剂中，加入活性炭脱色，析出固体；其中，四氢呋喃与水的体积比为15：1‑5；(2)取固体洗涤干燥后得甲磺酸齐拉西酮纯品。本发明方法操作简单、安全，收率和纯度均较高，对设备无特殊要求，可以满足大规模工业生产的需求，提高了工业生产效率，大大节约了物料，降低了工业生产成本。本发明还公开了一种利用本发明纯化方法进行的高纯度甲磺酸齐拉西酮的制备方法。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种甲磺酸齐拉西酮的纯化及制备方法。

背景技术

齐拉西酮(Ziprasidone)为辉瑞公司开发的新型非典型广谱抗精神病药，用于治疗精神分裂症，其分子结构如下：

本品属5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，特别是对5-HTA2/DA D2受体亲合力强。2000年9月首次在瑞典上市，2007年进入中国市场，目前已在世界50余个国家上市。该药对精神分裂症阳性和阴性症状均有效，尤其对阴性症状的效果更好，安全性高，与传统抗精神病药相比，该药除可改善阳性症状外，还可改善阴性症状，提高认知功能，耐受性明显提高；与已广泛使用的奥氮平、喹地平、利培酮等相比，本品对阴性症状疗效更好或相当，不引起体重增加和血清泌乳素水平升高，副作用小于现有的非典型抗精神病药。

现有文献1(CN97194243)报道了齐拉西酮碱的纯化、甲磺酸齐拉西酮的制备。具体为：

齐拉西酮碱46.8kg，2816.4L四氢呋喃，加热至回流保持45分钟，过滤，滤液真空浓缩，冷却到5℃，搅拌2小时。离心过滤，0-5℃的四氢呋喃清洗，干燥。上步纯化过后的齐拉西酮碱1000g，7500mL无菌水、4000mL四氢呋喃，避光，搅拌加热到50℃，将188mL甲磺酸和812mL无菌水混合，加入到齐拉西酮碱中，加热至回流反应30分钟。搅拌冷却过夜(18h)，分离，并连续用1500mL四氢呋喃/无菌水(65/35,v/v)和1000mL无菌水清洗，干燥得到。但是此种方法制备得到的杂质含量高，并且得到的甲磺酸齐拉西酮是粉色至红色的，欧洲药典8.7中规定甲磺酸齐拉西酮应为白色至类白色，因此此种方法制备出来的甲磺酸齐拉西酮不符合药典的标准。

现有文献2(CN101437817)报道了齐拉西酮碱的制备和纯化，具体为：

38.4g的4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪，21.96g的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚酮，溶于240mL乙腈，煮沸4h。冷却，过滤，50mL乙腈洗涤，用240mL蒸馏水在85-90℃之间的温度搅拌1小时，过滤，干燥。用760mL的含有7.5％水的四氢呋喃回流，加入2.8g炭，2.8g硅胶，回流30分钟，过滤，滤液浓缩至80mL，冰水中搅拌30分钟，过滤，用20mL冷四氢呋喃洗涤，干燥得到。发明人重复此实验，发现反应不易反应完全，产率低。

现有文献3(CN102250083A)报道了齐拉西酮碱的制备，具体为：

向水溶性的非质子极性溶剂中加入5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚酮和4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪的盐酸盐，并加入无机碱的水溶液，在60-70℃反应3-6小时后，降温至30℃，加入纯化水，20-30℃搅拌30-60分钟，抽滤，洗涤，干燥制得齐拉西酮。本发明人重复上述反应，反应耗时长达20小时后，也不能反应完全，存在产率低，只有60％左右，并且制备得到的齐拉西酮碱纯度也低，为92％。

因此有必要探索发现一条新的甲磺酸齐拉西酮的制备路线，能够使制备得到的甲磺酸齐拉西酮纯度高，产率高，颜色为白色至类白色，符合药典的质量标准。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种甲磺酸齐拉西酮的纯化方法，包括以下步骤：