[发明专利]一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物及其制备工艺和应用

权利要求书

1.一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下结构通式（Ⅰ）：

或结构通式（Ⅱ）：

或结构通式（Ⅲ）：

式中，R是任意选自-H、-OCH_3、-CH₃、-OH、-CH₂OH、-F、-Cl、-NO₂中的一种或几种，

R₁、R₂是-H或-CH₃，

R_3、R₄是任意选自-OCH₃、-CH₃、-OH、-CH₂OH、-H中的一种，

R₅是-OH或-NH₂，

n=0、1或2。

2.如权利要求1所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下结构通式Ⅳ：

或结构通式Ⅴ：

或结构通式Ⅵ：

式中，R’是任意选自-H、-OCH_3、-CH₃、-OH、-CH₂OH、-F、-Cl、-NO₂中的一种或几种，

R_5’是-OH或-NH₂，

n₁=0、1或2。

3.如权利要求1所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备工艺，其特征在于，步骤如下：

（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮类化合物溶于溶剂Ⅰ中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH至3.5～6.5，磁力搅拌条件下，50～70℃油浴反应8～14小时，用溶剂Ⅱ溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体；

（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于溶剂Ⅲ中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应10~15小时，加溶液Ⅰ萃取，收集水相，用碳酸氢钾调pH至8～10，再用溶液Ⅱ萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备；

（3）丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与苯酸类化合物溶于溶剂Ⅳ中，80～100℃共热，加入催化剂和脱水剂，反应1~2小时，完成丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备；

所述步骤（1）中，丹参酮类化合物为丹参酮ⅡA，溶剂Ⅰ为甲醇或乙醇溶液；溶剂Ⅱ为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液，其中二氯甲烷：乙酸乙酯的体积比为1:（1～4）；所述丹参酮类化合物：甲醛：二苄胺的摩尔比为1：（0.5～1）：（0.5～2.5）；

所述步骤（3）中，苯酸类化合物为3, 4, 5 - 三甲氧基苯甲酸、邻羟基苯甲酸、邻氟苯甲酸、3, 4 – 二甲氧基苯乙酸、邻羟基苯乙酸、阿魏酸、丹参素或左旋多巴中的一种；溶剂Ⅳ为二甲基甲酰胺；催化剂和脱水剂为二环己基碳二亚胺；丹参酮-15-氨甲基：苯酸类化合物：二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：（1～2）：（0.5～1.5）。

4.如权利要求3所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2）中，溶剂Ⅲ为乙腈和水的混合溶液，其中乙腈：水的体积比为（1～4）:1；溶液Ⅰ为乙酸乙酯和氯仿的混合溶液，其中氯仿：乙酸乙酯的体积比为：1:（1~5）；溶液Ⅱ为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液，其中二氯甲烷：乙酸乙酯的体积比为1:（1~5）；所述丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：（1～3）。

5.如权利要求1或2所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物作为制备防治心血管疾病药物的微囊型缓释固体分散体的应用。

6.如权利要求5所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的应用，其特征在于，所述微囊型缓释固体分散体由以下重量份的物质组成：丹参酮IIA15位酰胺类衍生物10~30份，聚乙烯吡咯烷酮20~100份，单硬脂酸甘油酯20~100份，乙基纤维素10~50份。