[发明专利]酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用，具体涉及如通式(I)的衍生物及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和它们的制备方法。所述的衍生物具有作为蛋白激酶抑制剂，特别是PAK激酶抑制剂的活性。

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及一类新型酰胺/硫代酰胺类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其作为治疗剂特别是作为PAK抑制剂的用途。

背景技术

肿瘤的治疗已经成为一个世界性的难题，高效低毒的抗肿瘤药物研发迫在眉睫。靶向抗肿瘤药物凭借其特异性好、有效性强、毒副作用低等特点，在肿瘤治疗中取得巨大成功。

蛋白激酶是人类基因编码的蛋白中最大的家族，与肿瘤的发生、侵袭、转移、血管生成及化疗耐药性密切相关。由于部分激酶仅在肿瘤细胞中高度表达，其抑制并不影响正常细胞的生物学功能，使得以蛋白激酶为靶点的抗肿瘤药物具有高选择性、低毒性的优点。所以，蛋白激酶已经成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。

2001年Bcr-Abl激酶抑制剂伊马替尼被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病，成为第一个上市的蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物。之后短短的十五年中，已有42个蛋白激酶抑制剂上市，仅2013年以来，FDA批准上市的用于肿瘤治疗的小分子激酶抑制剂已有8个。具有抗肿瘤活性的蛋白激酶抑制剂的研究得到了生物制药行业的高度重视。

PAKs(p21活化激酶)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于STE20家族。PAK4是II类PAKs的代表，可以影响下游多种与细胞周期、迁移、侵袭和凋亡相关的蛋白，从而引起肿瘤细胞分化异常、血管生成、增殖等。因此，PAK4成为潜在的肿瘤治疗靶点。

PAKs包括六个家族成员(PAK1-PAK6)，根据其结构和活化方式的不同分为两类：I类PAKs(PAK1,PAK2,PAK3)，II类PAKs(PAK4,PAK5,PAK6)。其中PAK4是II类PAKs中研究最为深入的。

PAK4(p21活化激酶4)激酶全长包括591个氨基酸残基，主要分为三个结构域：p21结合域(P21-binding Domain,PBD)、自抑制域(Auto-inhibition Domain,AID)和激酶域(Kinase Domain,KD)或催化域(Catalytic Domain)，其中p21结合域和自抑制域位于激酶的N-端，激酶域位于激酶保守的C-端。I类PAKs和II类PAKs存在明显的结构差异性，例如，II类PAK不含富含酸性氨基酸残基的区域及PIX/Cool结合域；两个亚家族激酶域同源性仅约50％，结构差异较大，而相同亚家族内同源性分别高达92-96％和79-86％，结构较为相似。

PAK为Rho家族鸟苷三磷酸酶(Rho-GTPases)Cdc42和Rac1下游的主要靶蛋白，通过参与细胞内的多条信号通路，调节控制多种生物学功能，如细胞骨架重组、细胞迁移运动、细胞凋亡、有丝分裂、细胞分化等。除了参与调节细胞正常的生理活动外，PAK与多种疾病特别是肿瘤的发生发展密切相关。在细胞内RAS-Cdc42/Rac1-PAK信号通路中，Cdc42/Rac1分别控制细胞丝状伪足和片状伪足的生成，PAK作为其下游的主要效应器，在细胞的恶性转化和肿瘤细胞侵袭转移过程中具有重要作用。