[发明专利]具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用，所述的化合物为式I、式II和式III所示的结构。本发明提供的化合物可用于治疗与激酶抑制有关的急、慢性白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌、肉瘤等癌症，艾滋病，老年痴呆症等疾病的药物。本发明还公开了具有蛋白激酶抑制活性的化合物的制备方法，由放线菌大米固体发酵产生，可通过对发酵物进行乙酸乙酯萃取后，再用硅胶这层析、凝胶柱层析和反相色谱分离纯化得到，易于操作和实施。

技术领域

本发明涉及细菌培养制备化合物领域，具体涉及一种具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

吲哚咔唑类化合物是一类分离自微生物发酵液的生物碱，具有显著的抗肿瘤活性，主要作用于细胞信号转导通路中各种激酶、拓扑异构酶以及细胞周期调控因子。星孢菌素(staurosporine,STA)是从链霉菌Streptomyces staurosporeus中分离得到的吲哚咔唑类生物碱。研究表明STA为强PKC(蛋白激酶C)抑制剂(IC₅₀＝2.7nM)，但是，由于选择性差无法成药。而多个星孢菌素的衍生物目前正作为抗肿瘤药物处于临床研究。天然来源的星孢菌素衍生物UCN-01目前处于治疗乳腺癌和淋巴癌的II期临床研究。结构修饰得到的星孢菌素衍生物PKC-412处于急性髓性白血病的临床Ⅲ期，非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴白血病的临床Ⅱ期；口服lestaurtinib已经于2006年由FDA批准作为治疗急性髓细胞白血病的孤儿药；CEP-2563已经完成了治疗实体瘤的Ⅰ期临床研究；Enzastaurin正处于治疗淋巴瘤的Ⅲ期临床研究。上述实例表明，星孢菌素结构母核对抗肿瘤新药开发具有重要的意义，为一极具开发前景的化合物母核。

蛋白激酶是一种磷酸转移酶，通过催化磷酸基团从ATP(腺苷三磷酸)转移到底物蛋白的受体氨基酸上。特异性蛋白激酶对酶的磷酸化是一种广泛存在的酶活性调节机制，通过灵活可逆的调节方式在真核生物的信号转导链中发挥重要作用。蛋白激酶活性异常已被证明与多种疾病相关，如癌症、免疫系统疾病、神经退行性疾病以及炎症等。因此，蛋白激酶抑制剂，特别是选择性蛋白激酶抑制剂具有很大的新药开发潜力。

发明内容

本发明提供了一种具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用，具有蛋白激酶抑制活性的吲哚咔唑类化合物结构新颖，该类化合物利用大米培养基发酵方法，从放线菌固体发酵产物中分离制备得到。

一种具有蛋白激酶抑制活性的化合物，为式I、式II、式III结构的化合物；

R₁＝H或Me；

R₂＝H,Me,OMe,OH或CO；

R₃＝H,Me,OMe或OH；

R₄＝H或OH；

R₅＝H或OH；

R₆＝H,Me,OMe,OH,NH₂,NHMe,NHCOMe,NMe₂,COOH或COOMe；

R₇＝H,Me,OMe,OH,NH₂,NHMe,NHCOMe,NMe₂,COOH或COOMe；

R₈＝H,Me,OMe,OH或hydroxyl(oxiran-2-yl)methoxy；

R₉＝H,Me,OMe或OH；

R₁₀＝H,Me,OMe或OH。

进一步优选，所述的具有蛋白激酶抑制活性的化合物，为以下化合物；