[发明专利]组织蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，涉及组织蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用，尤其涉及与肿瘤相关的组织蛋白酶L和D抑制剂及其制备。具体而言，本发明涉及一种新型的类肽类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物和药物制剂及其制备方法。以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。所述化合物的结构式如下：R₁、R₂如权利要求书和说明书所述。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，涉及组织蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用，尤其涉及与肿瘤相关的组织蛋白酶L和D抑制剂及其制备。具体而言，本发明涉及一种新型的类肽类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物和药物制剂及其制备方法。以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康与生命的常见疾病和多发疾病。药物治疗占据着重要地位。目前，临床上使用的大部分癌症治疗药物的作用机制是诱导细胞凋亡。然而，肿瘤细胞对这些药物的凋亡敏感性有很大差异，而且随着此类药物的不断使用，肿瘤细胞出现的多耐药性也大大影响了化学治疗的效果。因此，开发具有新作用机制的抗肿瘤药物变得日益紧迫和重要。近十年间越来越多的研究表明自噬在肿瘤发生、发展过程中作用关键。文献报道，通过抑制组织蛋白酶可以诱导细胞自噬作用的发生。而组织蛋白酶又与肿瘤细胞的发展过程密切关联。

自20世纪90年代起，组织蛋白酶的晶体结构被陆续确定，包括组织蛋白酶B、C、H、L、K、S等。随着对组织蛋白酶的深入探索，发现半胱氨酸组织蛋白酶除了在胞内蛋白质周转更新中发挥重要作用外，还参与许多其它生理过程，如细胞的增殖、粘附、凋亡、脂质代谢及免疫反应等。

研究显示，组织蛋白酶B、K、L、S经常涉及重要的病理生理环境，是与人体多种癌变、疾病发生过程关系最为密切的几种酶。组织蛋白酶L参与蛋白质降解、激素前体活化、抗原递呈、骨基质降解、神经系统的发育和成熟等多种生理活动。在胃肠道间质瘤、神经胶质瘤、腹主动脉瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌等肿瘤组织中，组织蛋白酶L表达高于正常组织。

组织蛋白酶S可以在中性pH条件下长时间保持蛋白水解活性，与多种疾病发生过程关系密切。例如，组织蛋白酶S在肺癌组织和星形细胞瘤中的表达水平显著升高。Ryschich等发现组织蛋白酶S可能促进肝癌细胞的血管生成。

根据自噬的过程可以看出，溶酶体是自噬发生的重要场所。因此，细胞自噬与溶酶体的关系密不可分。在一些神经元变性的体外模型中发现自噬和溶酶体系统同时被激活，以及一些神经退行性疾病中也观察到此现象。而组织蛋白酶是所有溶酶体中蛋白水解酶最大的代表群体，其活性可能与自噬的发生和发展有密切关系。研究表明，组织蛋白酶在细胞自噬调节中扮演关键角色，通过抑制组织蛋白酶可以诱导细胞自噬作用的发生。

综上所述，开发具有诱导自噬作用的组织蛋白酶抑制剂对抗肿瘤药物的研究具有非凡的意义。

发明内容

本发明的目的是开发具有较优组织蛋白酶抑制活性的和调控自噬作用的活性化合物。可用于制备治疗/或预防肿瘤的药物。

本发明的具体技术方案如下：

本发明提供了一种通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、异构体：

其中，

R₁为5-10元芳基；

R₂为C1-C10烷基，C5-C6环烷基，5-10元芳基，

R₁、R₂中所述芳基可以任选被1-3个相同或不同的R₃取代：