[发明专利]一种可载化疗药博来霉素的聚乙烯醇栓塞微球合成方法

说明书

一种可载化疗药博来霉素的聚乙烯醇栓塞微球合成方法，通过研究合成反应的配方，提高聚乙烯醇栓塞微球对博来霉素的载药量，其包括如下技术方案要点：冷却降温至10～15℃，Calli‑B与2‑丙烯酰胺‑2‑甲基丙磺酸钠的比例为1.00∶0.12，搅拌桨选用轴流式搅拌桨，搅拌速度控制在600rpm，聚合物单体溶液加入时反应体系温度控制在60～70℃。本方法通过研究其冷却温度、搅拌方式、搅拌速度及反应温度，解决聚乙烯醇栓塞微球对博来霉素的载药量偏低的问题，增加微球对博来霉素的载药量，载药的微球可在肿瘤部位可不断地向肿瘤靶向区释放博来霉素。

技术领域

本发明涉及一种可载化疗药博来霉素的聚乙烯醇栓塞微球合成方法，属于医用材料技术领域。

背景技术

微创介入治疗法在医疗技术领域，特别是在如肝癌、肾癌和子宫肌瘤等富含血管的癌症肿瘤治疗方面正得到越来越广泛的应用，而且已经成为治疗无法进行手术切除的肿瘤的首选替代方案。其原理是借助高清晰度的医学影像仪，引导导管经过动脉到达人体内的肿瘤部位，再通过导管灌注抗肿瘤药物的栓塞剂达到阻断肿瘤组织的供血，从而使肿瘤在短时间内萎缩、坏死的治疗目的。

血管瘤的治疗方法以往虽然很多，根据肿瘤的类型、部位、深浅等因素，有手术治疗、放射治疗、冷冻治疗、激光照射、射频消融等，但其效果、风险和副作用要做仔细研究。例如，以前采用的手术治疗方法，现在基本很少再用，因为血管瘤区血管丰富，血量大，手术时出血量极大，手术难度大，危险程度高。放射治疗、冷冻治疗、激光照射和射频消融适用于轻微表浅的血管瘤，但副作用较多，冷冻治疗和射频消融效果不是十分可靠。对于深部组织的血管瘤，如肝血管瘤，在国外经导管动脉化疗栓塞介入治疗已成为治疗的主要方法。

经导管动脉化疗栓塞术(Transcatheter Arterial ChemoEmbolization，简称TACE)是传统介入治疗中的主要方法，在影像仪下通过微导管从股动脉将化疗药和血管栓塞微粒或微球引导至血管瘤，栓塞微粒或微球阻断血管瘤体的营养供应，使血管瘤逐渐消退，最后达到治愈的目的。目前，国外采用新一代的经导管动脉药物洗脱微球栓塞术(DrugEluting Beads-TACE，简称DEB-TACE)，是用含药物的微球通过超选择血管导管置入阻塞支配肿瘤组织的动脉，使不仅能阻断肿瘤细胞增殖所需要的血供来源，而且载药的微球在肿瘤部位可不断地向肿瘤靶向区释放抗肿瘤药物，靶向性强、微创、其他器官的毒副作用小。

聚乙烯醇栓塞微球是苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司的第一代国产化微球型栓塞剂，独特的网状结构，使其具有快速吸附并能在体内缓慢释放化疗药物的设计功能。博来霉素是一种轮生链霉素发酵产物提取的糖肽类广谱抗肿瘤抗生素药，对人类多种肿瘤有效，对鳞癌(包括头颈部、皮肤、食道、肺、宫颈、阴茎和甲状腺等癌肿、恶性淋巴瘤等有效，对恶性黑色素瘤和纤维肉瘤等也有疗效。近年来研究报道用于血管瘤，如肝血管瘤，口腔颌面部血管瘤，靶向性强、微创、对其他周围器官的毒副作用小，因此开发DEB-TACE对治疗血管瘤非常有意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种可载化疗药博来霉素的聚乙烯醇栓塞微球合成方法，该方法通过利用聚乙烯醇的多羟基和博来霉素的多羟基之间的氢键相互作用和我们独特的合成工艺形成的微球网状结构包埋作用，将博来霉素载入微球中。合成的工艺是关键，直接影响载药量、微球的弹性和性能。

本发明是通过如下技术方案实现的：

向盛有纯水的烧瓶中加入聚乙烯醇，搅拌分散均匀。加热升温至96℃，在聚乙烯醇完全溶解后，冷却降温至25℃以下后，向其中加入中间体丙烯酰胺基烷基二烷氧基缩醛，N-丙烯酰胺基二甲氧基乙基缩醛，搅拌10分钟后，向溶液中滴加浓盐酸，滴加结束后反应继续搅拌6小时，然后收集粗产物，经洗涤干燥后得到所需功能化大分子水凝胶(简称Calli-B)。