[发明专利]一种无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法

说明书

一种无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制造方法，其包含瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，瑞博西林或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体的X‑射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林或其药学上可接受的盐的晶体的特征峰。本发明的瑞博西林或其药学上可接受的盐和药用辅料的固体分散体稳定性及分散性良好，增加了瑞博西林或其药学上可接受的盐的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理及化学稳定性。本发明的无定型固体分散体的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法。

背景技术

瑞博西林，英文名为Ribociclib，化学名为4-(5-氯-3-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，是瑞士诺华公司开发的一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，用于治疗绝经后女性的晚期乳腺癌。该药物的结构如式(I)所示：

2016年10月，美国食品和药品监管局(FDA)于2016年10月表示将加速审评诺华的重磅药物瑞博西林，同时欧洲药品管理局(EMA)也开始审评该药物。瑞博西林联用芳香化酶抑制剂药物Femara(来曲唑)，作为一线治疗绝经后妇女激素受体阳性、HER2阴性(HR+/HER2-)的晚期或者转移性乳腺，已获得美国FDA加速优先审评。这意味着将减少FDA对药物做出决定的时间，从申请后的10个月变为6个月。分析师预计瑞博西林将成为重磅药物，将为诺华带来高达10亿美元的年收入。

虽然瑞博西林或其药学上可接受的盐的疗效已获得广泛认可，但仍然存在一些缺陷。专利CN102186856公开了瑞博西林的结构和制备方法，但未报道其固体形态。专利CN102869358报道了用乙腈研磨纯化瑞博西林的方法，也未对其固体形态做出表征，但通常用研磨法得到的固体为晶型物。为提高药物在水中的溶解度，通常将碱性分子成盐。专利CN103201275报道了一种瑞博西林琥珀酸盐的结晶。该专利指出，瑞博西林琥珀酸盐非水合物形式在水中的溶解度仅为30毫克/毫升，水合物形式在水中的溶解度更低。从溶解度数据推测，该药物属于难溶性药物，为提高药物的疗效，就需要增加药物的用量，同时也会增加药物的毒副作用。因此，难溶药物的这一特点也大大限制了药物的应用。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。

药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，一般具有更好的溶解性，在药物制备中有着重要的用途。因此，通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物就显得十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，增加了瑞博西林或其药学上可接受的盐的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的瑞博西林或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林或其药学上可接受的盐的晶体的特征峰。