[发明专利]阿帕替尼B晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种式(I)的阿帕替尼的B晶型及其制备方法和应用，其中阿帕替尼的B晶型的XRPD图谱在2θ＝6.17、10.66、12.35、14.62、18.56、20.21、20.84、21.21°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明提供的阿帕替尼B晶型具有良好的高温稳定性和高湿稳定性。

技术领域

本发明涉及分子靶向抗肿瘤药物烟酰胺类衍生物阿帕替尼，具体涉及阿帕替尼B晶型及其制备方法和应用。

背景技术

烟酰胺类衍生物阿帕替尼(Apatinib)，分子式为C₂₄H₂₃N₅O，化学名称为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物。其作为一种典型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等肿瘤疾病。

中国发明专利CN101676267公开了上述烟酰胺类衍生物阿帕替尼(如式(I)所示)

及其盐的制备方法及在抗肿瘤药物中的应用。但是，CN101676267并未公开式(I)化合物的固态形式，也未见其他公开报道。

因此，为了促进式(I)化合物作为固态药用物质的开发，在生产、包装、储存或使用过程中保证式(I)化合物的质量和药效，需要至少一种该化合物的固态形式，尤其是需要具有优越的物理化学特性的阿帕替尼晶型，使其有利于在药物加工和药物组合物中使用。

多晶型现象是指固态物质存在两种或两种以上不同的空间排列方式，从而具有多种不同物理化学性质的固体状态的现象，是化合物的固有属性。药物有效成分存在两种或两种以上不同晶型物质状态，称之为药物多晶型。同种药物不同晶型之间由于排列结构或作用方式的不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同。这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。

发明内容

本发明提供了一种阿帕替尼的新晶型(以下称为“阿帕替尼B晶型”)，其特征在于，使用Cu-Kα₁射线辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在2θ＝6.17、10.66、12.35、14.62、18.56、20.21、20.84、21.21°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。

根据本发明的阿帕替尼B晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。

根据本发明的阿帕替尼B晶型是一水合物，分别具有与附图2-6基本上相同的红外光谱、拉曼光谱、DSC图谱、TGA图谱和动态水分吸附图谱。

本发明还提供了一种制备阿帕替尼B晶型的方法，包括以下步骤：

将阿帕替尼以1:1至1:50g/mL的比例加入到溶剂中，在室温下搅拌或震荡，然后离心或过滤分离固体，干燥，从而得到阿帕替尼B晶型固体。

如上所述的阿帕替尼B晶型的制备方法，其中所述溶剂为水或醇类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。

如上所述的阿帕替尼B晶型的制备方法，其中，所述醇类溶剂为甲醇。

在优选的阿帕替尼B晶型的制备方法中，在室温下搅拌或摇床震荡24小时，然后离心或过滤分离固体，真空干燥，从而得到阿帕替尼B晶型固体。

应该理解，本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法中使用的温度和所用试剂的用量进行调整，这些调整的方案也包含在本发明的方法中。

本发明提供的阿帕替尼B晶型是一水合物，具有优良的热稳定性和高湿稳定性，可以在治疗晚期肿瘤的药物中应用。