[发明专利]一种抗癌药物组合物的纳米制剂和制备方法及其在治疗恶性肿瘤中的应用

说明书

本发明公开了一种抗癌药物组合物的纳米制剂，所述纳米制剂中包含紫衫醇(PTX)、具有式(I)所示结构的可释放硫化氢的阿司匹林衍生物(HS‑ASA)、甲氧基聚乙二醇‑聚ε‑己内酯(mPEG‑PCL)、聚乙烯醇和水。本发明通过将不同作用机理的PTX和HS‑ASA联用，协同提高抗癌疗效，同时能够减少PTX的剂量，从而降低PTX的毒副作用，在临床上可提高患者的治疗指数，改善患者的依从性。本发明还同时提供了该抗癌药物组合物的纳米制剂的制备方法，该纳米制剂可控制药物在肿瘤细胞的微酸环境中定位释放，而避免药物在血液循环中被大量释放和降解，从而大大提高药物的稳定性和肿瘤靶向性。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种抗癌药物组合物的纳米制剂和制备方法及其在治疗恶性肿瘤中的应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，它已成为人类首位死因，其发生率继续呈上升趋势。寻找高效、低毒的抗癌药物与新的制剂，彻底攻克癌症，是世界医学界重要的研究课题之一。

紫杉醇作为晚期非小细胞肺癌的一线化疗药物，以及在乳腺癌、白血病、胃肠癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗中显示令人鼓舞的疗效。目前，在我国紫杉醇主要有3种制剂应用于临床：一种是聚氧乙烯蓖麻油-无水乙醇1∶1的静脉注射液(如：泰素)，该注射液可增加紫杉醇溶解度，但聚氧乙烯蓖麻油已被证明会导致严重的过敏反应，骨髓抑制，神经毒性，心血管毒性，肝肾毒性等，给药前还需要进行繁琐的抗过敏处理；另一种紫杉醇制剂是美国生物科学公司紫杉醇纳米-清蛋白混悬液(凯素)，与传统的紫杉醇制剂相比具有更明显的骨髓抑制作用，且呈剂量依赖型，其神经毒性作用也较强；第三种是注射用紫杉醇脂质体(力扑素)，于2004年在我国上市，该制剂利用卵磷脂等将紫杉醇进行包裹，去除了原来的溶媒，具有改善药物的溶解性，在一定程度上延长药物的半衰期，提高药物靶向性和降低药物不良反应等优点，但由于其被动靶向作用，对肿瘤的选择性并未显著提高，抗肿瘤疗效与传统剂型没有明显差异，仅减轻了由原溶媒引起的变态反应，其他不良反应与原剂型相当。于是，研制更高效和更安全的紫杉醇新剂型迫在眉睫。

另一方面，在肿瘤的药物治疗中，由于化疗单一用药使人体对特定药物产生耐药性的几率较大，疗效不理想，故常采用多种抗肿瘤药物进行联合化疗。不同作用机制的抗肿瘤药合用，往往能增强疗效。例如NSCLC常用的一线方案包括铂类，加用长春瑞滨、紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、伊立替康或多西他赛；骨髓抑制毒性是多数抗瘤药物的主要毒性，联合应用一些骨髓抑制作用小的抗瘤药，如泼尼松、长春新碱、博来霉索等，往往可起到提高疗效降低毒性的作用。不论是研发新的剂型，还是寻找适合于紫杉醇联用的新药，都可能进一步提高紫杉醇的疗效，降低毒性，从而使其临床应用更加广泛。