[发明专利]一种注射用青蒿琥酯制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种注射用青蒿琥酯制剂，包含无菌青蒿琥酯粉末及辅料注射用pH调节剂粉末。其中注射用pH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或多种按任意比例的混合，优选磷酸氢二钠或磷酸氢二钾的一种或两种按任意比例的混合。其中无菌青蒿琥酯和pH调节剂的摩尔配比为1:1~1:6，优选配比为1:1.0~1:4.0。该组合物溶解性、溶液稳定性及固体制剂稳定性较市售注射用青蒿琥酯都有明显提高，更适合临床使用。

技术领域

本发明涉及一种注射用青蒿琥酯制剂、其制备及应用，属于药物制备技术领域。

背景技术

青蒿素又名黄花蒿素，是从植物黄花蒿茎叶中提取的具有过氧基团的倍半萜内酯药物，被广泛用做治疗疟疾药物，主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗。以青蒿素类药物为基础的联合疗法在近半个世纪来广泛用于疟疾治疗，在人类抗疟疾这场战争中发挥了巨大的作用。青蒿素存在剂量大、复发率高、在水、油中溶解度小等缺点，科学家以及制药企业对青蒿素结构改造中发现青蒿素衍生物（双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等）具有比青蒿素更好的溶解性，且抗疟疾效果更好、毒性更低。其中以桂林南药股份有限公司开发上市的青蒿琥酯最为成功，其疗效较青蒿素提高约5倍，目前被广泛应用于脑疟疾及各种危重疟疾的抢救。

青蒿琥酯为二氢青蒿素-10-α-丁二酸酯，分子式为C₁₉H₂₈O₈。 结构式如下：

近年研究发现，除了抗疟疾临床用途，青蒿素类药物还具有广泛的其他临床用途，例如治疗急性胰腺炎（CN103784942），晚期脓毒症（CN201510130689.4），阿尔茨海默病（CN201210380878.3），系统性红斑狼疮（CN200910184011.9， CN201110453442.8）等疾病。

目前国内上市的青蒿琥酯制剂有片剂和注射用粉针，其中注射剂由于起效快、生物利用度高等优点，世界卫生组织《抗疟疾用药指南2010》中，已将注射用青蒿琥酯列为抢救重症疟疾及脑疟病人的首选用药。

青蒿琥酯水溶性差，且溶液易分解为双氢青蒿素和琥珀酸，部分双氢青蒿素会进一步降解为脱水双氢青蒿素（CP2015版青蒿琥酯标准中杂质I）,故注射用青蒿琥酯需现配现用。目前上市的注射用青蒿琥酯制剂仅有一个，为桂林南药股份有限公司生产，该制剂含有60mg青蒿琥酯无菌粉末以及专用溶媒（5%碳酸氢钠水溶液），其说明书中记载临床使用方法为：规格为60mg的注射用青蒿琥酯临用前加入5%碳酸氢钠1ml，振摇2min，待完全溶解后，加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液5ml稀释，使每1ml溶液中含青蒿琥酯10mg，缓慢静注。

虽然自桂林南药股份有限公司生产的注射用青蒿琥酯上市以来，迄今已经沿用29年。但该制剂临床使用时有如下重大的缺陷：

（1）60mg注射用青蒿琥酯粉末在加入1ml 5%碳酸氢钠水溶液振摇溶解过程中，产生大量二氧化碳气体，使青蒿琥酯粉末粘附在瓶壁，难以判断是否溶清，且需要振摇4-5分钟才能基本溶清，溶解耗时；并且振摇过程中产生的二氧化碳气体有可能将瓶塞冲开，瓶子液体贱出，存在安全隐患；

（2）由于其配制方法的缺陷，注射用青蒿琥酯在运用其抢救重症病人时使用极为不便；

（3）市售注射用青蒿琥酯按说明书配置好后，溶液pH约为7.8-8，偏碱性，青蒿琥酯水溶液在碱性环境下更容易降解成为双氢青蒿素，并进一步降解成脱水双氢青蒿素。且青蒿琥酯水溶液降解程度随着温度增加而增加。若临床使用振摇时间过长未溶清，可能部分青蒿琥酯已经分解成双氢青蒿素析出，无法再继续使用；

（4）市售注射用青蒿琥酯为玻瓶装60mg青蒿琥酯无菌粉末和安瓶装专用溶媒（5%碳酸氢钠水溶液）的配套包装，较为繁复，使用不便。