[发明专利]一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法，属于医学介入治疗领域。其采用聚乙烯醇为基材，以酰化后可交联的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为改性剂，进行改性后制得。本发明制备所得的改性后的微球不仅具有改性前的聚乙烯醇微球同样的完美球形形状、均一尺寸、良好的悬浮性和形变弹性。同时，由于引入了带负电荷的多羧基或多磺酸基官能团，能够与带正电荷的小分子抗肿瘤药物结合，从而使得微球具有很好的载药性能，相比现有技术中未功能化不能载药的聚乙烯醇微球或只引入单个带负电荷基团载药量低的微球，本发明在载药量和缓控释放能力方面具有很大的提高。

技术领域

本发明涉及一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法，属于医学介入治疗领域。

背景技术

随着临床医疗技术的发展，经导管血管栓塞术以其微创性、全程影像引导和选择性靶血管插入技术以及定位准确等优点，已在介入放射治疗领域得到越来越广泛的应用。经导管血管栓塞术的原理是借助高清晰医学影像设备，将载有抗肿瘤药的人工合成的栓塞材料经过导管注入血管而使血管阻塞，从而达到阻断血管向肿瘤部位供血，并释放抗肿瘤药物，使肿瘤萎缩坏死。经导管血管栓塞术的关键是选择合适的带药栓塞剂。

目前临床应用最广泛的是微球型栓塞剂。现有微球按照材料基质可分为白蛋白微球、明胶微球、淀粉微球、聚乳酸微球、壳聚糖微球、海藻酸钠微球、聚乙烯醇微球、乙基纤维素微球等。但这些微球由于各自的种种缺陷限制了其临床使用，比如有的微球形状不规整、尺寸不均一，从而导致介入手术中出现漂移、堵塞血管、误栓等副作用，对正常组织造成损伤。有些微球虽然表面光滑、形状规整、尺寸也比较均匀，并且亲水性和悬浮性都很好，易于随血流导向，但微球弹性和伸缩性很差，通导性不好，很难变形顺利通过微细导管又能很快恢复到原状，从而造成血管的不完全栓塞，而有的微球膨胀系数过大，在应用时很难选择微球大小，且没有X线透视的可视性，使用效果很不理想，无法满足临床的介入治疗需求。此外，近年来临床青睐于载药栓塞微球的使用，现有的微球中有些不能结合化疗药物或者是载药量低，限制了临床的应用。

基于以上不同材质微球的缺陷，以聚乙烯醇为代表的高分子微球以其表面光滑、大小均一、完美的圆形球状、良好生物相容性和悬浮性，加之弹性和伸缩性很好，已逐渐被广泛应用和加以改性。尤其针对载药高分子微球的改性居多，目的是在增加载药量和载药速率的同时能够缓控释放。文献检索发现，目前研究较多的载药高分子微球有聚乙烯醇微球、明胶微球和乙基纤维素微球等。但明胶微球，载药量低；未功能化改性的PVA微球不能载药，而只引入单个带负电荷基团的PVA微球载药量低，缓释量小。

在中国发明专利公开号为CN104857576的发明专利中，发明人提出了一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法。该方法基于流体动力学原理，在微米级通道中，以聚乙烯醇水溶液、交联剂水溶液和催化剂水溶液的混合流体作为离散相流体，以与水不互溶的有机溶剂作为连续相流体，在两股流体交汇处通过连续相流体的剪切力或挤压力与流体界面张力之间的相互作用将离散相流体分割成离散相的纳升级及纳升级以下的液滴，液滴通过同步交联固化为固体颗粒，经洗涤干燥后得到聚乙烯醇栓塞微球。该方法制备的微球尺寸均一、可控，球形度好。但未提及载药性能，对于需要载药微球的介入治疗用处似乎不大。

中国发明专利公开号为CN104548123的发明专利，提出一种酰化改性明胶栓塞微球的制备工艺。该工艺采用酸酐对明胶微球进行反应改性，具体是通过明胶中的氨基与小分子酸酐发生酰化反应，使改性后的明胶中含有较高密度的羧基。微球的制备过程可分别采取两种方法：（1）先改性再成球；（2）先成球再功能化反应。目的均是制备成含离子交换基团的载药栓塞微球。该工艺制备的微球形态规整，粒径在100～700uM 之间可调，且24h内负载抗肿瘤药物阿霉素的载药率最高可达35.9%，相比纯明胶微球载药率8.6%有大幅提高。但实际操作过程繁琐，如反应过程需要用无水乙醇破乳、去离子水反复浸泡洗涤去除未反应的残留物等过程。

发明内容