[发明专利]一种用于治疗癌症的药物组合物、试剂盒及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗癌症的药物组合物、试剂盒及其应用，属于药物技术领域。

背景技术

恶性肿瘤已经成为影响人类健康的主要疾病之一，目前恶性肿瘤的治疗很大程度上仍以化疗为主，但是化疗药物已经从传统的细胞毒性药物逐渐转变为具有靶向性且对肿瘤细胞具有高选择性的靶向小分子药物。5-氟尿嘧啶(5-FU)是最早广泛应用于治疗恶性肿瘤的抗代谢类药物之一，是胸腺嘧啶合成酶抑制剂。5-氟尿嘧啶抗肿瘤作用疗效确切，但是其在体内半衰期短，临床使用一般需要静脉持续灌注给药，毒性和不良反应较高，因而限制了其在临床上的应用。为了克服上述缺陷，科研工作者开发了5-氟尿嘧啶的前药以及与其他药物的组合从而增加其疗效并降低其副作用。

1、替加氟

化学名称：1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，属于嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。其在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。但由于存在比较严重的骨髓抑制，肠胃道反应和肝肾损伤等副作用，故在临床上已很少单独使用，常常需要和其他药物配合使用来减小其严重的副作用。

替加氟的结构式如下：

2、卡培他滨

化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，是由瑞士罗氏公司研制的新型抗肿瘤药物，于1998年被FDA批准在美国上市，商品名为XELODA(希罗达)；目前我国已批准进口该产品。卡培他滨临床用于晚期转移性乳腺癌，结、直肠癌以及其他实体瘤的治疗，具有良好的抗肿瘤作用和极少的不良反应。

卡培他滨(capecitabine)是一种极具潜力的选择性肿瘤内激活的口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，它通过肝脏和肿瘤内的3种酶转化为氟尿嘧啶(FU)。其口服后完整地通过胃肠壁，首先经肝脏羧酸酯酶催化代谢为5'-脱氧-5-氟胞苷(5'-DFCR)，然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶催化转化为5'-脱氧-氟尿嘧啶(5'-DFUR)，最后经胸苷磷酸化酶(TP)催化转化为氟尿嘧啶(FU)而发挥细胞毒作用。卡培他滨和替加氟虽然都是5-氟尿嘧啶的前药，但卡培他滨对肿瘤的高度选择性和特异性明显优于替加氟，卡培他滨在抗肿瘤活性增强的同时毒副作用大大减少，因此在临床上应用广泛。

卡培他滨结构式如下:

相对于替加氟，卡培他滨无论在分子结构还是在体内代谢方式上均显著不同。由于副作用大且效果存在局限，替加氟在临床上已经很少单独使用。而卡培他滨由于其优异的靶向性，较低的副作用已成为临床上治疗肿瘤的抗代谢类药物的首选。氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟(FT-207)、卡培他滨三者的对比如表1所示。

表1

3、TS-1：

商标：TS-1，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.制造，含有作为活性成分的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸或其盐的三组分抗肿瘤剂。

吉莫斯特(CDHP)和氧嗪酸钾(OXO)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。

CDHP的作用是为了提高替加氟(FT-207)的抗癌疗效，当FT-207口服进入体内后，先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的代谢途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。因此，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂，其抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能够有效抑制5-FU的降解。

氧嗪酸钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的作用特点是能有效的抑制ORTC，进而抑制肠道中5-FU的磷酸化。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分进入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。