[发明专利]1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸(DOTA)的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：在水相中，在缚酸剂的作用下，将1,4,7,10‑四氮杂环十二烷(cyclen)与XCH₂COOR进行烷基化反应；调节pH以析出DOTA粗品；重结晶；即可。本发明的制备方法适合于大规模工业化生产DOTA，整个过程无需采用离子交换树脂和低温冷冻方式进行纯化，产品收率较高、纯度在99.0％以上、单个杂质含量≤0.05％、炽灼残渣＜0.10％、符合产品原料药质量标准。

技术领域

本发明涉及一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法。

背景技术

1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)，英文名为1,4,7,10-tetraazacy-clododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，其结构如下式所示，是一种重要的化工中间体。

1976年Stetter Hermann和Wolfram Frank第一次报道了关于DOTA的合成(Angewandte Chemie International Edition in English 15(11):686)，采用1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)和氯乙酸在碱性介质中反应，然后通过Dowex-2×8的离子交换树脂进行纯化除去无机盐而获得合格产品。

1980年J.F.Desreux采用氢氧化钠做碱，反应温度为80℃，然后酸化调节pH至2.5得到产品，并采用Dowex 50W-X4离子交换树脂纯化DOTA(Inorg.Chem.1980,19,pp.1319-1324.)。

1982年R.Delgado采用控制碱性介质pH为10的条件来合成DOTA(Talanta,Vol.29,pp.815-822,Issue 10,1982)，后采用盐酸调节至pH为2，冷冻得到产品，其中未涉及纯化步骤。

1991年Clarke和A.Martel(Inorganica Chimica Acta,190,pp 27-36)采用cyclen和溴乙酸在pH为11.2-11.3范围内反应，然后采用离子交换树脂除盐后浓缩滤液，用盐酸调节pH后采用热水重结晶纯化得到产品。

WO 9905128A1中采用溴乙酸或者氯乙酸及其相应的酯在碱性条件下进行烷基化和水解，所得产物经离子交换树脂进行纯化后可获得高质量的DOTA。

US 5922862公开了DOTA及cyclen衍生物的粗品纯化方式，即将粗品溶解于水中后用PVP离子交换树脂进行纯化。

WO 2013076743公开了DOTA、二乙基三胺五乙酸(DTPA)、D03A-butrol、BOPTA采用酸调节pH至0.75得其盐酸盐，重结晶纯化除去无机盐，再采用A26OH离子交换树脂调节pH至1.5-3.0，浓缩结晶得到相应产品。

WO 2014114664 A1公开了DOTA及其盐的合成和纯化方法。其中，DOTA的合成采用cyclen和烷基化试剂(溴乙酸，氯乙酸，碘乙酸)在pH13的条件下进行反应，反应完全后以酸调节至pH≤3，通过加热和降温步骤得到粗品，纯化步骤采用不同类型的离子交换树脂进行纯化得到高质量的产品，并对DOTA的过程监控和产品分析采用HPLC和IC方式进行检测。

WO 2015117911 A1公开了一种关于DOTA的纯化方式，采用文献报道的技术合成得到的粗品，然后经过纳米过滤技术(nanofiltration)纯化得到相应的产品。