[发明专利]一种中间体化合物以及丙硫菌唑的合成方法

说明书

本发明公开了一种中间体化合物以及丙硫菌唑的合成方法，其中方法包括，将5，5’‑二硫基‑双(1，2，4‑三氮唑)与2‑(1‑氯环丙基)‑3‑氯‑1‑(2‑氯苯基)‑2‑丙醇发生取代反应得到关键中间体化合物；然后经还原得到目标产物丙硫菌唑。本发明合成工艺转化率和选择性高，合成原料便宜易得，降低了生产成本。并且，本发明采用的工艺反应条件温和易控，操作简便，产品提纯容易，可以直接重结晶得到产物。其中，各步中间体控制方法简单、准确，产品收率较高，原子经济性较好，避免繁琐的后处理，具有很大的竞争优势和工业生产利用价值。同时，避免了使用强碱等原料，三废极低，符合绿色化学的理念。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种中间体化合物以及丙硫菌唑的合成方法。

背景技术

丙硫菌唑是一种脱甲基化抑制剂(DMIs)，其作用机理是抑制真菌中甾醇的前体—羊毛甾醇l4-位脱甲基化反应。丙硫菌唑不仅具有很好的内吸活性，优异的保护、治疗和铲除活性，且持效期长。大量的田间药效试验结果表明丙硫菌唑对作物不仅具有良好的安全性，防病治病效果好，而且增产明显，同三唑类杀菌剂相比，丙硫菌唑具有更广谱的杀菌活性。

丙硫菌唑目前主要用于防治禾谷类作物如小麦、大麦、油菜、花生、水稻和豆类作物等众多病害。丙硫菌唑几乎对所有麦类病害都有很好的防治效果，如小麦和大麦的白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等。丙硫菌唑还能防治油菜和花生的土传病害，如菌核病，以及主要叶面病害，如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑胫病和锈病等。

根据硫原子的来源不同，丙硫菌唑的制备策略可分为两大类。第一类制备丙硫菌唑的策略是以羟基三唑化合物为关键中间体，与硫磺反应得丙硫菌唑(US4913727)。硫磺在这类反应中作为丙硫菌唑化合物硫原子的来源。该方法的关键中间体可以氯化物(US4913727)或环氧化合物(US5146001)为起始原料和三氮唑经取代反应制得。此取代反应会同时产生相当量的区域异构体，需要通过精制去除，导致收率欠佳(51～53％)。关键中间体也可以氯代酮为原料和三氮唑反应，再和格氏试剂反应制得，此方法同样存在区域选择性问题。

美国专利US5789430公开了以化合物和硫磺直接反应制备丙硫菌唑的方法。该反应以N-甲基吡咯酮为溶剂在200℃下反应44小时得丙硫菌唑，收率为20％。US5789430同时也公开了以化合物和硫磺反应制备丙硫菌唑的改进方法。该改进方法是将化合物在THF溶剂里先用n-BuLi拔氢，再和硫磺反应，所得丙硫菌唑的收率大大提高(93％)，但该技术方案需要无水无氧和超低温反应设备和条件，同时需要使用大于两当量的高危险性的n-BuLi试剂，使该技术方案成本高，且操作不安全，不利于工业化生产。

另外，该技术方案同时也受自身化学区域选择性的困扰，例如：(1)在关键中间体用n-BuLi拔氢过程中若控制不当将导致区域异构杂质11的产生；(2)在制备关键中间体时如果区域异构体不被完全分离提纯干净，将导致区域异构杂质的产生。这些高要求的分离提纯不仅产生大量三废，同时大大增加成本。

US2013005985公开了一种使用格氏试剂如i-PrMgCl代替n-BuLi对化合物进行拔氢后再硫化制备丙硫菌唑的方法。该方法解决了使用n-BuLi试剂危险性问题，但该技术方案还是需要无水无氧和超低温反应设备和条件，同时需要使用大于两当量的格氏试剂，并且产率大幅下降(从n-BuLi的93％下降到68％)。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述和/或现有合成丙硫菌唑的技术空白，提出了本发明。

因此，本发明其中的一个目的是提供一种中间体化合物，该中间体化合物能够用于丙硫菌唑的合成。