[发明专利]一种ERK小分子抑制剂在抑制耐药肺癌细胞产生中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及肺癌治疗领域，尤其涉及一种ERK小分子抑制剂在抑制耐药肺癌细胞产生中的应用，特别是在制备抑制耐药肺癌细胞产生药物中的应用。

背景技术

肺癌是世界上发生率和死亡率最高的癌症之一。大多数肺癌患者在确诊时已处于癌症晚期，缺乏有效的治疗手段。近年来，靶向药物逐渐成为治疗肺癌病人的有效手段。目前，常用的肺癌靶向药物之一是酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs)，它们可以阻断肺癌细胞中表皮生长因子受体(EGFR)激酶的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖，对治疗有EGFR突变的肺腺癌病人效果显著。在靶向药物治疗的初期，抑癌效果显著，肿瘤组织迅速减小，而且药物的毒副作用比传统的放化疗要小得多，病人的生活质量要好的多。但在经过几个或十几个月的药物治疗后，对靶向药物耐药的肺癌细胞逐渐产生和增多，导致靶向药物治疗效果的减弱和最终的失败，患者因癌症的复发和转移而去世。

肿瘤细胞会产生多种耐药机制，包括细胞增殖，抗凋亡，或DNA损伤修复相关通路的激活，关键基因的突变或扩增等。细胞自噬在多种耐药的肿瘤细胞中也被诱导产生和激活，但自噬在肺癌细胞靶向药物耐药中的作用和分子调控机制并不是十分清楚，且目前尚无ERK小分子抑制剂在抑制耐药肺癌细胞产生中的应用报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供ERK小分子抑制剂在抑制耐药肺癌细胞产生中的应用。

本发明采用如下技术方案：

一种ERK小分子抑制剂在制备抑制耐药肺癌细胞产生药物中的应用。

优选的，所述ERK小分子抑制剂为TIC10。

优选的，所述耐药肺癌细胞为对靶向药物耐药的肺癌细胞。

优选的，所述靶向药物包括吉非替尼和厄洛替尼。

优选的，所述耐药肺癌细胞包括耐吉非替尼细胞PC9/GR和HCC827/GR。

本发明研究了ERK小分子抑制剂抑制肺癌耐药细胞增殖的分子机制。在耐药的肺癌细胞中，自噬水平显著增高，而且ERK(extracellular signal-regulated kinase，细胞外信号调节激酶)，一种作为在MAPK(mitogen-activated protein kinases)信号通路的关键组成部分的丝氨酸/苏氨酸激酶，在耐药细胞中被激活，ERK的磷酸化水平显著增高。

ERK小分子抑制剂TIC10，也称为ONC-201，是一种有效的、有口服活性、稳定的小分子化合物，其可以穿过血脑屏障。它可以稳定地诱导肿瘤细胞中抑癌因子TRAIL基因的转录，具有可证实的抗肿瘤活性。TIC10可以阻止蛋白激酶Akt和ERK的激活，导致转录因子FOXO3A易位到细胞核内，在细胞核内它结合到TRAIL基因的启动子上，并增强该基因的转录。TIC10是可以作用于肿瘤细胞及其微环境的一种有效的抗肿瘤治疗剂。

本发明发现ERK小分子抑制剂TIC10可以抑制ERK激酶的磷酸化水平，并阻止自噬的产生。此外，ERK小分子抑制剂TIC10在体外和体内都可以显著抑制对吉非替尼耐药的肺癌细胞的产生。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明明确阐明了ERK小分子抑制剂TIC10抑制肺癌耐药细胞增殖的分子机制，并在此基础上研究其在体外和体内治疗耐药肺癌细胞的效果，TIC10通过抑制ERK激酶的磷酸化水平，并阻止细胞自噬，从而抑制耐药肿瘤细胞的产生，这填补了该领域的空白，可用于制备抑制耐药肺癌细胞产生药物，解决了肺癌细胞对靶向药物耐药从而导致治疗失效的问题，减少耐药肺癌细胞的产生，延长肺癌患者的生命。在实际应用中，TIC10还可以扩展到其他类型的耐药癌症细胞的治疗，因此具有广泛的应用价值。

附图说明

图1为ERK小分子抑制剂(TIC10)对体外耐药肺癌细胞克隆形成能力的影响结果图；

图2为ERK小干扰RNA(siRNA)对ERK激酶磷酸化的影响结果图；

图3为ERK小干扰RNA(siRNA)对耐药肺癌细胞克隆形成能力的影响结果图；

图4为ERK小分子抑制剂(TIC10)对耐药肺癌细胞中自噬的影响结果图；

图5为ERK小分子抑制剂(TIC10)对体内耐药肺癌细胞生长速率的影响结果图；

图6为ERK小分子抑制剂(TIC10)对体内耐药肺癌细胞重量的影响结果图；

图7为ERK小分子抑制剂(TIC10)处理对体内耐药肺癌组织大小的影响结果图。

具体实施方式