[发明专利]一种3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸的制备方法。该制备方法以3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸、醇、碱、水、钯/碳催化剂和氢气作为反应体系，通过在氢气压力为1.4～1.8MPa，反应温度为30～35℃的条件下反应，得到3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸。通过控制氢气压力，在低温下使反应向着生成6α型异构体的方向进行，使双键氢化后的中间体不必再经过碱性条件下的高温转化，减少了副反应的发生，降低了产生未知杂质的几率，提高了目标产物的收率和纯度，降低了能耗。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种用于合成奥贝胆酸的关键中间体的制备方法，尤其涉及一种3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholic Acid，OCA，化学名称为3α-羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷-24-酸)由美国Intercept制药公司研发成功，是首个用于治疗胆汁淤积性肝病的原研药。奥贝胆酸属于法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

作为用于合成奥贝胆酸的关键中间体，3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸一直是相关制药企业的研发热点。现有专利文件(例如CN 101203526A、CN 104781272A、CN105646633A、CN 105541951A、WO 2015/183794A1、WO 2016/045480A1等)中公开的制备方法均由E式和/或Z式的3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸通过6位双键的催化加氢和6位差向异构体在碱性条件下高温转化的方法制得。

由此可知，(E/Z)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸经催化加氢后产生的差向异构体(6α/6β)往往需要碱性条件下的高温转化才能得到单一的6α型异构体，但这类方法的能耗较高，耗时较长，且产物中易掺杂未知杂质，为后面的纯化过程带来困难，造成奥贝胆酸收率低、纯度差等问题。

发明内容

针对上述情况，本发明旨在提供一种高选择性地制备3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸的新方法。通过控制氢气的压力，在低温条件下使反应向着有利于生成6α型异构体的方向进行，使双键氢化后的中间体不必再经过碱性条件下的高温转化，有效地减少了副反应的发生，降低了产生未知杂质的几率，提高了目标产物的收率和纯度，降低了能耗。

具体而言，本发明采用如下技术方案：

一方面，本发明提供了一种3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸的制备方法，其包括下列步骤：

在搅拌条件下，向反应容器中加入3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸、醇、碱、水和钯/碳催化剂，密闭反应容器后通入氮气进行置换，再通入氢气进行置换并控制氢气压力在1.4～1.8MPa之间，于30～35℃反应，直至3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸反应完全时终止反应，将反应液过滤，滤液用酸调节至pH＝2，加入有机溶剂进行萃取，将有机相于30～35℃减压浓缩至干，得到3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸。

在上述制备方法中，所述搅拌采用机械搅拌装置或磁力搅拌装置来完成。

在上述制备方法中，所述醇为低级脂肪醇，选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种，优选甲醇。