[发明专利]一种（R）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种（R）‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸的制备方法，它包括以下步骤：在醇体系中2‑氧代‑4‑苯基丁酸‑L‑薄荷酯通过催化还原得到（R）‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸‑L‑薄荷酯，（R）‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸‑L‑薄荷酯通过水解、洗涤、萃取、重结晶得到（R）‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸。本发明不但反应时间短，而且成品率高。

技术领域

本发明涉及一种（R）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法。

背景技术

（R）-2-羟基-4-苯基丁酸是合成众多血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI), 如Enalapril,Lisinopril, Benazepril, Ramipril, Cilazapril 和Quinapril 等普利类药物的重要中间体，由于（R）-2-羟基-4-苯基丁酸的重要应用，产生了很多重合成方法，归纳起来分为化学法和生物法，这两种方法中都包含合成和拆分两种，生物法虽然光学活性收率高，但过程中的溶剂和废水量大，难以形成规模化工业化生产。

化学拆分法主要是通过合成好的外消旋体通过拆分剂拆分得到比较纯的（R）-2-羟基-4-苯基丁酸，这种方法的研究重点是寻找合适的拆分剂，欧洲专利EP329156提出了一种用2-苯乙胺衍生物作为拆分剂的制备方法，使用2-苯乙胺衍生物作为拆分剂拆分混旋的2-羟基-4-苯基丁酸，但找不到高效价廉的衍生物，实用价值不大，同时化学拆分需要消耗大量的拆分试剂, 而且拆分收率不超过50%。

刘昱等在《化学与生物工程》26卷第7期p37-39通过正交实验优化了Pt/二氢辛克尼定( DHCD) 体系以2-氧代-4-苯基丁酸乙酯为底物得到了（R）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（Ⅱ），且该反应用到了比较贵的催化剂，反应压力高达6Mpa，氢化条件比较苛刻。

发明内容

本发明提供了一种（R）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法，它不但反应时间短，而且成品率高。

本发明采用了以下技术方案：一种（R）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法，其特征是它包括以下步骤：在醇体系中2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通过催化还原得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯，（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通过水解、洗涤、萃取、重结晶得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸。

所述的催化还原反应为氢化还原反应，所用的催化剂为Pt/C或雷尼镍。所述的催化还原中所用的溶剂为醇类溶剂、水或醇类溶剂与水的混合物。所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物。所述的催化还原反应的温度是20℃-50℃。所述的催化反应中的压力为0.3-1.0MPa。

本发明具有以下有益效果：采用了以上技术方案后，本发明利用2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯为底物，通过钯碳或雷尼镍为催化剂，可以有选择地还原成（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯（Ⅲ），进而水解得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸，2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯可以由2-氧代-4-苯基丁酸和L-薄荷酯酯化得到，这样不但不但反应时间短，而且成品率高。

具体实施方式

本发明提供了一种（R）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法，它包括以下步骤：在醇体系中2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通过催化还原得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯，（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯通过水解、洗涤、萃取、重结晶得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸，所述的催化还原反应为氢化还原反应，所用的催化剂为Pt/C或雷尼镍，所述的催化还原中所用的溶剂为醇类溶剂、水或醇类溶剂与水的混合物，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物，所述的催化还原反应的温度是20℃-50℃，所述的催化反应中的压力为0.3-1.0MPa。

本发明利用2-氧代-4-苯基丁酸-L-薄荷酯为底物，通过钯碳或雷尼镍为催化剂，可以有选择地还原成（R）-2-羟基-4-苯基丁酸-L-薄荷酯（Ⅲ），进而水解得到（R）-2-羟基-4-苯基丁酸。