[发明专利]一种马来酸茚达特罗的制备方法

说明书

本发明提供了一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8‑(苄氧基)‑2(1H)‑喹诺酮在pH＝5‑8、Pd/C存在下，与H₂反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。

技术领域

本发明涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

马来酸茚达特罗(Indacaterol Maleate)是瑞士诺华制药公司研发的一类新型超长效β2受体激动剂，其起效迅速,支气管舒张效果持久，每日只需服用一次就能明显改善患者的肺功能和喘息症状，安全性和耐受性好，可成为慢性阻塞性肺病和哮喘治疗的新选择。

马来酸茚达特罗的化学名称是5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8‐羟基‐1H‐喹啉‐2‐酮马来酸盐，下式为马来酸茚达特罗的结构：

5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮(以下简称“式I化合物”)是一种合成马来酸茚达特罗的重要中间体，其结构式如下：

已有多篇文献报道以式I化合物为中间体通过氢化反应制备茚达特罗的方法，我们经过多次实验发现，在用这些途径制备茚达特罗的过程中，反应体系的酸碱性对产物纯度影响很大，在该过程中会产生一种关键杂质(以下简称杂质1)。现有技术中由式I化合物合成茚达特罗的方法主要包括以下两种：

(1)酸性条件下反应

CN201310729603.0、WO2013132514A2、WO2015104718A2、WO2016027283A2、WO2004087668A1、CN200480005416.7等文献报道了将式I化合物在酸性条件下进行氢化反应，制备茚达特罗的方法，该方法反应体系酸性较强，所得杂质1及总杂质含量高。

(2)碱性条件下反应

CN00808487.4、WO2014139485A1、J.Med.Chem.2010,53,3675–3684、US2015225346A1等文献报道了将式I化合物在碱性条件下进行氢化反应，制备茚达特罗的方法，该方法亦存在所得茚达特罗杂质1及总杂质含量高的问题，给后期分离纯化带来困难。

发明内容

本发明提供了一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮在pH＝5-8、Pd/C存在下，与H₂反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。

所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮在pH＝6-7、Pd/C存在下，与H₂反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。

所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，调节pH所用酸选自甲酸、醋酸中的一种，优选醋酸。

所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇中的一种或几种，优选甲醇。

通过对检测结果进行比较，可以发现采用本发明的工艺可有效降低副产物的含量，并显著提高产物的含量，大大降低了后续将要进行的精制工序的成本。